Pegcetacoplan, un nuevo tratamiento para la degeneración macular

En febrero de 2023, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un nuevo medicamento para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD). El medicamento, pegcetacoplan (nombre comercial Syfovre™), es producido por Appelis Pharmaceuticals. Este es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la degeneración macular seca. Entre los especialistas del cuidado de la vista, el entusiasmo en torno a este evento ha sido mixto.

Existe incertidumbre sobre qué pacientes deben ser tratados con este nuevo fármaco y quiénes se beneficiarán. El contexto es análogo a un par de medicamentos recientemente aprobados para la enfermedad de Alzheimer. Aducanumab (Aduhelm) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los ensayos clínicos se suspendieron inicialmente debido a la futilidad. A pesar del voto "no" de un panel de expertos, la FDA otorgó la aprobación basándose en análisis post hoc de un biomarcador (reducción de la placa de beta amiloide) sin demostrar un beneficio en ninguna medida clínica. La aprobación de este medicamento fue controvertida y discutida con más detalle por Scott Gavura y Steven Novella.

Lecanumab (Leqembi) también fue aprobado para la enfermedad de Alzheimer. En comparación con el placebo, el fármaco desaceleró la progresión de la demencia, pero hubo problemas de seguridad y, según Steven Novella, la desaceleración del curso clínico durante los 18 meses del ensayo clínico fue "modesta".

En términos de persuasión, los datos del ensayo clínico de pegcetacoplan para la degeneración macular relacionada con la edad se ubicaron entre los 2 medicamentos para la enfermedad de Alzheimer. Pegcetacoplan cumplió con el criterio principal de valoración del estudio y modificó claramente la progresión de la ARMD, pero al igual que aducanumab, no demostró un beneficio en ninguna medida de la función visual. Al igual que lecanumib, existen preocupaciones de seguridad.

En un artículo anterior de SBM, brindé una explicación general de la ARMD, con un enfoque en la ARMD húmeda (o exudativa).

La ARMD seca es la forma más común, y los pacientes con ARMD seca viven con miedo de desarrollar la forma húmeda (o exudativa) progresiva más rápidamente. La DMAE húmeda no es la enfermedad lúgubre e implacablemente progresiva que alguna vez fue. Anteriormente escribí sobre nuevos tratamientos que han revolucionado y mejorado dramáticamente los resultados entre los pacientes con ARMD húmeda. Estos tratamientos son inconvenientes porque requieren inyecciones repetidas de medicamentos en el ojo, pero son bastante efectivos para estabilizar o mejorar la visión. Desde que apareció ese artículo en SBM, la FDA ha aprobado dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la ARMD húmeda.

La gran mayoría de los pacientes tienen ARMD seca. La ARMD seca tiende a progresar mucho más lentamente que la variante húmeda, pero no obstante es una amenaza para la visión. Hay un deterioro gradual de la estructura y función de los tejidos en la mácula. Entre los pacientes con ARMD seca, los que desarrollan una variante llamada atrofia geográfica sufren la mayor pérdida de visión. En la atrofia geográfica, las regiones de la mácula sufren una profunda pérdida de estructura y función. Estas regiones atróficas corresponden a puntos ciegos (escotomas) en la visión. Las zonas de atrofia geográfica se agrandan con el tiempo. Debido a que los puntos ciegos están en el centro o cerca de él, tienen una gran importancia en la función visual.

La vía de administración del fármaco para el tratamiento más eficaz de la ARMD húmeda es la inyección intravítrea. Este es un procedimiento que se realiza en el consultorio bajo anestesia local. Se inserta una pequeña aguja a través de la parte blanca del ojo hasta el humor vítreo. Se inyecta un pequeño volumen de fármaco. Es sorprendentemente bien tolerado por los pacientes y tiene una baja tasa de efectos adversos graves. Pegcetacoplan para el tratamiento de ARMD seca se entrega de la misma manera.

Un video que muestra la inyección intravítrea está vinculado aquí (no para los aprensivos).

Pegcetacoplan es un inhibidor del complemento. El complemento es parte del sistema inmunitario y se sabe que las vías del complemento están implicadas en la fisiopatología de la degeneración macular. El diseño de los ensayos clínicos de pegcetacoplan se centró en la atrofia geográfica.

Los pacientes que ingresaron a los ensayos de fase 3 tenían atrofia geográfica al ingresar al estudio. Fueron asignados al azar para recibir: pegcetacoplan cada mes, pegcetacoplan cada dos meses o tratamiento simulado.

Durante 24 meses, pegcetacoplan en ambas frecuencias de dosificación disminuyó el crecimiento de la atrofia geográfica en comparación con el tratamiento simulado. Esto ha sido aclamado con razón como una gran victoria... el primer fármaco demostró definitivamente que ralentiza la progresión de la ARMD seca. La FDA miró favorablemente estos resultados y aprobó la inyección de pegcetacoplan (nombre comercial Syfovre™) para ser vendido para el tratamiento de la atrofia geográfica.

La degeneración macular húmeda es la forma rara, pero más temida, de AMDR. Los fármacos anti-VEGF, administrados mediante inyección intravítrea, han revolucionado el tratamiento de la ARMD húmeda, pero estos tratamientos son inconvenientes, incómodos y costosos. En comparación con el tratamiento simulado, los ojos tratados con pegcetacoplan cada dos meses tenían aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollar ARMD húmeda. Los ojos tratados mensualmente tenían aproximadamente cuatro veces más probabilidades de conversión. Esta es una seria desventaja. Antes de la disponibilidad de un tratamiento eficaz para la ARMD húmeda, este habría sido un efecto adverso intolerable. Todavía es altamente indeseable. Estamos intercambiando la esperanza de disminuir el riesgo de pérdida de la visión por atrofia geográfica con el aumento del riesgo de otra forma de degeneración macular que amenaza la visión, la ARMD húmeda.

Si un paciente desarrolla ARMD húmeda mientras recibe tratamiento con pegcetacoplan, puede continuar con las inyecciones intravítreas de pegcetacoplan cada 1 o 2 meses, pero también debe comenzar el tratamiento con un fármaco anti-VEGF intravítreo, que generalmente se inicia con inyecciones intravítreas mensuales y, en ocasiones, requiere tratamiento mensual. por vida.

Los resultados de los ensayos clínicos de fase 3 que llevaron a la aprobación por parte de la FDA de pegcetacoplan para la degeneración macular aún no están disponibles en un artículo revisado por pares. Siempre es incómodo aconsejar a los pacientes sobre un nuevo tratamiento con información incompleta. La información es limitada a la que se ha presentado en reuniones y comunicados de prensa. Además del mayor riesgo de ARMD exudativa, hay características más decepcionantes.

En un gran ensayo clínico como este, el patrocinador identifica un punto final primario. Esta es la medida sobre la que se define el éxito o el fracaso. El punto final de los ensayos clínicos de pegcetacoplan fue anatómico: cambio en el tamaño de la atrofia geográfica (GA). Desde la perspectiva del diseño del estudio, el tamaño de GA es una buena variable. GA es fácil de medir utilizando técnicas de imagen estandarizadas. Los cambios son relativamente fáciles de cuantificar. Las mediciones pueden cegarse fácilmente a la asignación de tratamiento del paciente y administrarse en un centro de lectura centralizado. Pegcetacoplan en ambos intervalos de dosificación disminuyó la tasa de crecimiento de GA en comparación con el tratamiento simulado.

Los pacientes están menos interesados ​​en los criterios de valoración anatómicos y más interesados ​​en los resultados que reflejan la función visual: ¿cómo afectará o protegerá mi visión este tratamiento? Las medidas de la función visual serían cosas como la agudeza visual, el campo de visión, la sensibilidad al contraste, la velocidad de lectura, etc.

Ninguno de los criterios de valoración funcionales visuales informados por el patrocinador, hasta el momento, ha mostrado un beneficio significativo para el tratamiento farmacológico frente al simulado. Además, siempre hay criterios de valoración secundarios en el plan de análisis. Es seguro inferir que ningún criterio de valoración secundario que midió un resultado visual funcional logró significación estadística. Si lo hubieran hecho, esos resultados particulares se habrían destacado en los informes actuales. Dado un ensayo clínico de este tamaño (más de 1258 pacientes) y duración (2 años), la incapacidad de demostrar un beneficio tangible para los pacientes es decepcionante.

Entiendo por qué la FDA aprobó este medicamento. Alcanzó su criterio principal de valoración de la eficacia. Es la primera entrada que aborda una importante necesidad médica insatisfecha.

Los informes de prensa que acompañan a la aprobación de este fármaco han incluido muchos respaldos sin aliento que declaran un "gran avance" y brindan "esperanza" a los pacientes.

A pesar de la exageración entusiasta, ha habido algunas voces escépticas. En su mayoría, se han limitado a conversaciones entre pares y sesiones de control de calidad en reuniones, pero pocos se han publicado.

Demetrios Vavvas, MD, PhD Profesor de Oftalmología en la Escuela de Medicina de Harvard declaró que no ofrecerá el medicamento a ningún paciente:

"Entonces, si un paciente entra y te pregunta: '¿Veré algún beneficio?' la respuesta es no. No hay mejoría en ningún síntoma ni en la calidad de vida ni en ningún índice funcional evaluado".

Este fue un estudio importante y pionero. Proporcionó una prueba de principio de que la intervención farmacológica podría influir en la progresión de una forma de degeneración macular seca que causa ceguera. Validó la vía del complemento como un objetivo para la intervención. Hay muchos otros medicamentos en preparación.

Pero, ¿este fármaco en particular, tal como se administra en estos ensayos clínicos, brinda suficiente beneficio para justificar el costo, la inconveniencia y el riesgo? En mi opinión, la evidencia disponible no ha respondido a esta pregunta tan crítica.

Espero que este medicamento se comercialice mucho entre los médicos y los pacientes potenciales.

Ante datos ambiguos como estos, educar a los pacientes y dar su consentimiento informado es un verdadero desafío. ¿Cómo puedo, en el tiempo limitado permitido en un encuentro clínico, explicar un tratamiento que atenuó la progresión de la enfermedad, pero no resultó en un beneficio funcional y… por cierto… duplicó para cuadriplicar el riesgo de transformación a un tratamiento más agresivo? forma (pero tratable) de la enfermedad.

La forma en que les he explicado esto a los pacientes es más o menos así: "... Algunas de las personas recibieron inyecciones oculares con el medicamento y otras no. Después de 2 años, las imágenes se veían mejor en los pacientes que recibieron el medicamento, pero no lo hicieron". ver mejor. También tenían más probabilidades de desarrollar una forma agresiva de degeneración macular que requiere más inyecciones en los ojos".

Sin duda, hay pacientes que optarán por continuar. Por ejemplo, si yo fuera un paciente que había experimentado pérdida de visión en un ojo debido a la atrofia geográfica, podría tirar los dados y comenzar el tratamiento en el otro ojo.

David Weinberg es un cirujano vitreorretiniano académico de tiempo completo y profesor de oftalmología en el Medical College of Wisconsin, Milwaukee. Su interés en los aspectos de la medicina menos que basados ​​en la ciencia fue provocado por las consultas de sus pacientes. La investigación de sus preguntas lo llevó a descubrir numerosas y grandiosas afirmaciones sobre tratamientos inverosímiles y no probados de enfermedades oculares que pueden causar ceguera. Todas las opiniones expresadas por el Dr. Weinberg son solo suyas y no representan las de su empleador ni las de ninguna otra organización a la que esté afiliado. .

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