Una generación emergente de terapias endocrinas en el cáncer de mama: una perspectiva clínica

npj Breast Cancer volumen 9, Número de artículo: 20 (2023) Citar este artículo

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La terapia antiestrógeno es un componente clave del tratamiento del cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR) en etapa temprana y avanzada. Esta revisión analiza la aparición reciente de varias terapias antiestrógenos, algunas de las cuales fueron diseñadas para superar los mecanismos comunes de resistencia endocrina. La nueva generación de fármacos incluye moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), degradadores selectivos de los receptores de estrógenos (SERD) administrados por vía oral, así como agentes más exclusivos como los antagonistas completos de los receptores de estrógenos (CERAN), quiméricos dirigidos a la proteólisis (PROTAC) y estrógenos selectivos. antagonistas covalentes del receptor (SERCA). Estos medicamentos se encuentran en varias etapas de desarrollo y se están evaluando tanto en entornos tempranos como metastásicos. Analizamos la eficacia, el perfil de toxicidad y los ensayos clínicos completados y en curso para cada fármaco y destacamos las diferencias clave en su actividad y población de estudio que, en última instancia, han influido en su avance.

La terapia antiestrógeno dirigida a la vía de señalización mediada por estrógeno es un componente esencial del tratamiento para el cáncer de mama en etapa temprana y avanzada que expresa el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PR)1,2. El ER es un receptor nuclear de hormonas esteroides que consiste en un dominio de unión a ADN (DBD), un dominio de unión a ligando (LBD) y los dominios de función de activación transcripcional 1 (AF1) y 2 (AF2). El ER activado puede interactuar con elementos sensibles al estrógeno (ERE) dentro del ADN a través de su DBD o interacciones con otros factores de transcripción3. La expresión de ER ocurre en el epitelio ductal normal y en el cáncer de mama invasivo, y la inmunohistoquímica se puede usar para medir semicuantitativamente el grado de expresión de ER y PR en el tejido tumoral4. Aproximadamente el 70% de todos los cánceres de mama exhiben expresión de ER y/o PR y, por lo tanto, son potencialmente sensibles a los agentes que se dirigen a la vía de señalización de los estrógenos, también conocida comúnmente como "terapia endocrina" (ET)5.

Durante los últimos 30 años, la ET para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (MBC) positivo para ER generalmente ha incluido moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por ejemplo, tamoxifeno oral), inhibidores de la aromatasa (IA, por ejemplo, anastrozol oral, letrozol, exemestano) y reguladores descendentes/degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD, por ejemplo, fulvestrant intramuscular). El tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa o la supresión de la función ovárica más los inhibidores de la aromatasa también son efectivos para reducir el riesgo de recurrencia cuando se usan como terapia adyuvante después del tratamiento quirúrgico primario de la enfermedad localizada. Cabe destacar que los inhibidores de la aromatasa han demostrado una eficacia superior en comparación con el tamoxifeno, probablemente debido a la actividad agonista del tamoxifeno, que limita su eficacia6,7. Se ha demostrado que la combinación de inhibidores de CDK 4/6 con ET mejora la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en CMM con ER positivo, ya sea que se agregue a un inhibidor de la aromatasa (AI) para ET de primera línea o fulvestrant como ET de segunda línea después de progresión o recaída en un AI8,9,10,11,12,13. También se ha demostrado que el inhibidor de CDK 4/6, abemaciclib, reduce el riesgo de recurrencia cuando se agrega a la terapia adyuvante de IA en pacientes con enfermedad localizada con alto riesgo de recurrencia14. La ET combinada con agentes dirigidos a la vía PI3K-AKT-mTOR, específicamente el inhibidor de mTOR everolimus y el inhibidor de PI3K alpelisib, en el entorno metastásico ha demostrado mejoras en la SLP en comparación con la ET sola15,16.

Aunque la mayoría de los cánceres de mama con ER positivo se benefician de la ET, algunos exhiben resistencia intrínseca primaria, definida como progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la ET para el CMM o recaída dentro de los 2 años posteriores al inicio de la ET adyuvante para el cáncer de mama temprano (EBC). La resistencia endocrina secundaria, definida como progresión ≥6 meses después de iniciar ET para MBC, finalmente se desarrolla en la mayoría de los pacientes. La recaída mientras se recibe ET adyuvante pero después de los primeros 2 años o dentro del año de haber completado la ET adyuvante también se caracteriza comúnmente como resistencia secundaria adquirida5,17. La resistencia secundaria a la terapia con IA a menudo se asocia con mutaciones en el dominio de unión al ligando del Receptor de Estrógeno 1 (ESR1) que confiere la activación independiente del ligando de ERα18. Las mutaciones de ESR1 ocurren en hasta el 50 % de los pacientes que reciben terapia de IA para CMM y en algunos que reciben ET adyuvante y pueden detectarse en la sangre mediante análisis que identifican el ADN tumoral circulante (ctDNA)19. Las mutaciones de ESR1 a menudo ocurren simultáneamente con otras alteraciones genómicas, que colectivamente se asocian con un peor pronóstico20. Como se describe en el ensayo PADA-1, entre los pacientes con mutaciones ESR1 basales y en tratamiento con IA e inhibidores de CDK 4/6 para CMM, hasta el 27 % puede desarrollar un aumento en la mutación ESR1 según el ctDNA en una mediana de tiempo de 15,6 meses21. Otros mecanismos de resistencia que pueden estar implicados en la resistencia primaria o secundaria a ET incluyen la pérdida, amplificación y translocación de ESR1, y la activación de alteraciones en las vías PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK y CDK4/6-RB-E2F, algunas de lo que también puede contribuir a la resistencia a los inhibidores de CDK4/618.

Se diseñó una nueva generación de nuevas terapias antiestrógenos para eludir algunos de estos mecanismos de resistencia, especialmente las mutaciones ESR1 adquiridas, y abordar las limitaciones de la terapia endocrina actual, como la actividad agonista del tamoxifeno y la administración intramuscular de fulvestrant. Estos agentes incluyen variaciones de clases de fármacos que ya existen, incluidos SERM distintos del tamoxifeno y nuevos SERD administrados por vía oral. Los SERD se identificaron inicialmente como reguladores selectivos de los receptores de estrógeno, pero después de que los estudios confirmaran que la reducción en los niveles de ER a través de la degradación dependiente del proteasoma era responsable de su eficacia, se denominaron degradadores22. Las nuevas clases de fármacos antiestrógenos incluyen los antagonistas completos de los receptores de estrógenos (CERAN), los antagonistas covalentes selectivos de los receptores de estrógenos (SERCA) y los quiméricos dirigidos a la proteólisis (PROTAC) dirigidos al ER. Cada clase de medicamento tiene un mecanismo de acción distinto, como se ilustra en la figura 1.

La unión del estrógeno al dominio de unión al ligando del ER induce un cambio conformacional activador que permite su dimerización y localización intranuclear. El ER activado puede interactuar con los elementos sensibles al estrógeno (ERE), lo que permite la transcripción de genes, lo que conduce a la supervivencia y proliferación celular. Inhibidores de la aromatasa (IA). Los AI bloquean la producción de estrógeno al inhibir la aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM). Los SERM inhiben competitivamente la unión de estrógenos a ER. Los dímeros de ER unidos a SERM interactúan con la cromatina en los ERE del ADN. En la mama, están asociados con co-represores (CoR) que inhiben la actividad transcripcional del ER, pero en otros tejidos de órganos como el hueso y el endometrio, están asociados con co-activadores (CoA), lo que permite la transcripción de genes. Reguladores selectivos a la baja del receptor de estrógeno (SERD). Los SERD son antagonistas puros de ER. El complejo SERD-ER no puede translocarse al núcleo ni experimentar una conformación de cromatina abierta que permitiría la transcripción de genes regulados por ER. El complejo SERD-ER sufre posteriormente una degradación proteosomal. Quiméricos dirigidos a proteólisis (PROTAC): los PROTAC son moléculas bifuncionales que consisten en un ligando que se une a una proteína objetivo (ER) y otro ligando que se une a la ubiquitina ligasa E3. La interacción da como resultado la ubiquitinación y degradación de la proteína diana a través del complejo ubiquitina-proteasoma. Antagonistas completos de los receptores de estrógenos (CERAN). Los CERAN bloquean ambos dominios de activación transcripcional (AF1 y AF2) de ER al reclutar correpresores de receptores nucleares (N-CoR) para inactivar AF1 e inhibir directamente AF2. Antagonistas covalentes selectivos de los receptores de estrógenos (SERCA). Las SERCA se unen covalentemente a un residuo de cisteína (C530) en el RE, lo que da como resultado la inactivación del RE y la inhibición de la transcripción génica.

En esta perspectiva, revisaremos los nuevos agentes antiestrogénicos que se están evaluando en el cáncer de mama, incluidos los resultados preliminares o finales de eficacia y seguridad de algunos ensayos y ensayos aleatorizados de fase II-III en curso o planificados que definirán si tendrán un potencial importante en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano y avanzado. Los resultados de los ensayos de fase I que evalúan varios agentes se resumen en la Tabla 1, incluidas las dosis de fase II recomendadas (RP2D) cuando se usan como monoterapia o en combinación con inhibidores de CDK4/6. La eficacia de varios agentes nuevos en ensayos de fase I o fase I-II se resumen en la Tabla 2, que también incluye las características de las poblaciones de pacientes. En particular, varios de estos resultados de ensayos solo se han presentado en reuniones nacionales en forma de resumen y los datos publicados en revistas revisadas por pares están pendientes.

Los ensayos aleatorios con resultados informados se resumen en la Tabla 3, incluidos los de cáncer de mama metastásico y localizado. En todos estos ensayos, solo se incluyeron pacientes con enfermedades ER positivas y HER2 negativas. Para algunos de estos agentes, se están realizando otros ensayos aleatorios (Tabla 4) y/o ensayos no aleatorios (Tabla 5).

Los SERM muestran actividad antagonista o agonista de ER, según el tipo de célula, a través del reclutamiento de diferentes coactivadores y correpresores. Los SERM inhiben la función de activación del dominio 2 (AF2) de ER pero permiten la señalización del agonista a través de la función de activación del dominio 1 (AF1) a través de otras vías de señalización como mTOR, PI3K y MAPK. El tamoxifeno fue el primer SERM aprobado y ahora se usa ampliamente en entornos adyuvantes y metastásicos para el cáncer de mama según los ensayos aleatorizados de fase III23,24. La evidencia de una eficacia superior de los IA y el perfil de efectos secundarios del tamoxifeno ha disminuido el entusiasmo por esta clase, aunque actualmente se están desarrollando otros SERM6,7. El raloxifeno, otro SERM, fue tan eficaz como el tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo sin aumentar el riesgo de cáncer de endometrio en el estudio del Estudio del Tamoxifeno y Raloxifeno del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)25. El toremifeno es un SERM con una estructura y eficacia casi idéntica a la del tamoxifeno. El fármaco se desarrolló inicialmente para permitir un mejor perfil de efectos secundarios, aunque los estudios no han demostrado ninguna ventaja de seguridad para el toremifeno26,27. El SERM arzoxifeno mostró una eficacia inicial prometedora y una seguridad favorable con efectos antiestrogénicos tanto en la mama como en el endometrio, pero los datos de fase III encontraron que era inferior al tamoxifeno, lo que puso fin al desarrollo clínico posterior28,29.

El lasofoxifeno es un SERM no esteroideo de última generación que difiere de otros SERM en función de su afinidad de unión, que es similar al 17β-estradiol, y datos preclínicos sólidos en modelos de cáncer de mama con mutación en ER que son resistentes a los IA30. Lasofoxifeno demostró por primera vez una reducción en el riesgo de fracturas y cáncer de mama en pacientes en la evaluación posmenopáusica y reducción del riesgo con el ensayo Lasofoxifene (PEARL)31. Posteriormente, en modelos mutantes de ESR1, se demostró que lasofoxifeno inhibe el crecimiento tumoral en sitios primarios y metastásicos en comparación con fulvestrant30. ELAINE I (NCT03781063) evaluó la eficacia de lasofoxifeno frente a fulvestrant en 103 pacientes, tanto premenopáusicas como posmenopáusicas, con MBC que tenían mutaciones en ESR1 y progresaron con AI previo e inhibidores de CDK 4/6 (Tabla 3). Los resultados mostraron una SLP numéricamente mejorada con lasofoxifeno en comparación con fulvestrant (6,04 frente a 4,04 meses; índice de riesgo 0,699, p = 0,138), aunque esto no alcanzó significación estadística32. ELAINE II (NCT04432454) es un estudio de fase II no aleatorizado en curso que evalúa lasofoxifeno en combinación con abemaciclib (Tabla 5)33.

Aunque los SERM inhiben la ER a través de cambios en la estructura de la ER y el reclutamiento de cofactores, y los IA reducen efectivamente los niveles de estrógeno, la presencia de la ER en sí misma puede permitir que el tumor escape de la ET y active la vía de señalización de la ER. La progresión en el cáncer de mama ER positivo en última instancia resulta de la activación independiente del ligando, ya sea a través de la mutación directa de ER o la fosforilación de ER o sus correguladores a través de vías de señalización como PI3K-AKT-mTOR. Los SERD abordan algunos de estos mecanismos de resistencia, a diferencia de los SERM y los AI, ya que funcionan no solo como antagonistas competitivos de ER, sino que también inducen la degradación de ER34 dependiente del proteasoma. Fulvestrant es el prototipo de la clase SERD y actualmente es el único SERD aprobado para el tratamiento de MBC ER-positivo. La eficacia prometedora de fulvestrant ha alimentado el interés en el enfoque SERD y ha dirigido el avance de numerosos SERD biodisponibles por vía oral.

Varios ensayos aleatorios han establecido la eficacia de fulvestrant como agente único y en combinación con varios agentes biológicos y dirigidos. Un metanálisis de 11 ensayos que incluyeron 5808 pacientes encontró que fulvestrant 500 mg fue superior a fulvestrant 250 mg, acetato de megestrol y anastrozol, con respecto a la SLP35. En el ensayo de fase III FALCON, las mujeres con MBC positivo para RE sin ET previa se asignaron al azar a fulvestrant o anastrozol. El criterio principal de valoración de la SLP aumentó en el brazo de fulvestrant (16,6 meses) en comparación con el brazo de anastrozol (13,8 meses)36. En ensayos aleatorizados de fase III en pacientes con CMM positivo para ER metastásico, fulvestrant demostró aumentos en la SLP cuando se combina con agentes dirigidos como los inhibidores de CDK 4/6, alpelisib y everolimus11,12,13,16,37.

Particularmente, las limitaciones de fulvestrant incluyen su administración intramuscular. Esto ha impulsado la búsqueda de SERD biodisponibles por vía oral alternativos, que actualmente se encuentran en evaluación en ensayos clínicos para su uso en entornos metastásicos, adyuvantes y neoadyuvantes. En este documento, describimos el desarrollo, el perfil de toxicidad y el ensayo correspondiente para cada SERD novedoso.

Elacestrant es un híbrido SERM/SERD biodisponible por vía oral que está más avanzado en desarrollo en este momento. El fármaco funciona como agonista parcial en dosis más bajas y como antagonista en dosis más altas. A medida que aumenta la ocupación del receptor, se produce la degradación, lo que resulta en la inhibición de la señalización de ESR138. Elacestrant demostró por primera vez actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de mama (PDX), incluidos aquellos que albergan mutaciones ESR139,40. Estos estudios preclínicos formaron la base para un estudio de Fase I de monoterapia con elacestrant en pacientes con MBC positivo para ER muy pretratados. El fármaco demostró actividad antitumoral y tolerabilidad, y el ensayo estableció la RP2D en 400 mg una vez al día (tabla 1), siendo los efectos adversos más frecuentes náuseas, fatiga, vómitos, anorexia y artralgias41. Se observó una respuesta objetiva en el 19,4 % de los pacientes, de los cuales al menos la mitad tenían fulvestrant previo (54 %), inhibidores de CDK 4/6 (52 %) y mutaciones en ESR1 (50 %, Tabla 2).

El subsiguiente ensayo de fase III EMERALD (NCT03778931) incluyó pacientes posmenopáusicas con MBC positivo para ER, negativo para HER2 con terapia previa con inhibidores de CDK 4/6, 1 o 2 líneas de ET y ≤1 quimioterapia (Tabla 3). Un total de 477 pacientes fueron asignados al azar a 400 mg de elacestrant por vía oral una vez al día o monoterapia endocrina estándar (SOC), que incluía fulvestrant o un inhibidor de la aromatasa. Aproximadamente el 48 % de los pacientes tenían mutaciones detectables en ESR1. Los resultados revelaron una SLP prolongada en la población por intención de tratar (ITT) que recibió elacestrant con tasas de SLP a los 12 meses del 22,3 % frente al 9,4 % en pacientes que recibieron elacestrant frente al SOC con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,70 (0,55–0,88 ). Se observó una mayor magnitud de beneficio en el subgrupo de pacientes con tumores que albergaban mutaciones en ESR1 con HR 0,55 (0,39-0,77). En particular, el beneficio absoluto de SLP en el estudio fue pequeño (2,8 frente a 1,9 meses en la población general), y esto se atribuyó a la rápida progresión en la mayoría de los pacientes en ambos brazos de tratamiento, después de lo cual las curvas de SLP divergieron. Un análisis provisional de la SG (149 muertes) realizado en el momento del análisis final preespecificado de la SLP reveló una tendencia a favor del elacestrant en la población general (HR 0,75, IC del 95 %: 0,54–1,04, p = 0,08) y la población mutante de ESR1 (HR 0,59). , IC del 95 %: 0,36–0,96, p = 0,03), pero no la población no mutante de ESR1 (HR 0,92, IC del 95 %: 0,59–1,42, p = 0,69). Se espera el análisis de SG final cuando haya muerto aproximadamente el 50 % de la población del estudio (239 muertes). En cuanto a la seguridad, el 27 % de los pacientes tratados con elacestrant experimentó un EA de grado 3/4, como náuseas, dolor de espalda y aumento de la ALT, en comparación con el 20,5 % del grupo SOC. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento42.

EMERALD fue el primer ensayo de fase III que evaluó un SERD oral contra la terapia endocrina SOC en pacientes con MBC y tratamiento previo con inhibidor de CDK 4/6. La mayor magnitud de la respuesta en el subconjunto con mutaciones en ESR1 destaca el uso potencial de ESR1 como biomarcador predictivo para este fármaco y otros nuevos agentes antiestrógenos. En enero de 2023, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó elacestrant para pacientes con MBC ER positivo, HER2 negativo y ESR1 mutado después de al menos 1 línea de ET. Elacestrant también se está evaluando actualmente en combinación con abemaciclib en pacientes con metástasis cerebrales (NCT04791384) y en el entorno prequirúrgico evaluando el cambio en Ki67 (NCT04797728, Tabla 5)43,44.

Giredestrant es otro SERD biodisponible por vía oral que demostró por primera vez actividad antitumoral como agente único y en combinación con un inhibidor de CDK 4/6 en modelos PDX45. Un estudio posterior de fase I a/b (NCT03332797) evaluó la monoterapia con giredestrant (30 mg orales diarios) y la terapia combinada (100 mg diarios) con palbociclib en pacientes posmenopáusicas con CMM positivo para RE que tuvieron recurrencia de la enfermedad mientras recibían ET adyuvante durante ≥24 meses o progresión después de ET previa por ≥6 meses y ≤2 líneas de terapia (Tabla 1). Se observaron tolerancia al fármaco y actividad clínica como agente único y en combinación con palbociclib. Los EA más comunes con la monoterapia con giredestrant incluyeron fatiga, artralgias y náuseas, y solo el 5 % de los pacientes tuvieron EA de grado 3. Es de destacar que el 7% tuvo bradicardia, pero estos fueron eventos de Grado 1-2. Entre los pacientes en tratamiento combinado, el 57 % tuvo EA de grado ≥3, el más común de los cuales fue la neutropenia. El trece por ciento de 85 pacientes tenían bradicardia asintomática de grado 146,47,48. En términos de eficacia, la ORR fue del 20 % en 41 pacientes tratados con giredestrant como agente único (Tabla 2) y del 38 % en 44 pacientes tratados con la combinación de giredestrant y palbociclib. Las CBR fueron del 54 % y el 81 % en 41 pacientes con monoterapia y 48 con combinación, respectivamente. Las biopsias pareadas previas y durante el tratamiento de 21 pacientes ilustraron una regulación a la baja constante de la actividad de la vía ER, PR, Ki67 y ER según lo medido por análisis de expresión génica en el ciclo 2, día 8. Treinta y cuatro de 36 pacientes (94 %) con línea de base detectable El nivel de ctDNA ESR1 tuvo una disminución después de 4 semanas de terapia47,49.

La alentadora actividad de giredestrant en los estudios de fase I ha dado lugar a varios estudios de fase II/III en entornos metastásicos y de etapa temprana. acelERA (NCT04576455) fue un estudio aleatorizado de fase II que evaluó la eficacia y la seguridad de giredestrant versus la elección del médico de ET en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas con supresión de la función ovárica (OFS) con ER positivo, HER2 negativo, avanzado/MBC que recibieron 1 –2 líneas previas de terapia sistémica, de las cuales al menos una era TE (tabla 3). El análisis provisional en 303 pacientes con una mediana de seguimiento de 7,89 meses no mostró mejoras significativas en la SLP en la población general, aunque hubo una tendencia no significativa de beneficio en el subgrupo mutante ESR1 (mediana de SLP de 5,3 frente a 3,5 meses; HR 0,60 [IC: 0,35-1,03], p = 0,06)50.

persevERA (NCT04546009) es un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de fase III en curso que evalúa la eficacia y la seguridad de giredestrant y palbociclib frente a letrozol y palbociclib en pacientes con CMM ER positivo, HER2 negativo en el entorno de primera línea (Tabla 4)51. El ensayo aleatorizado de Fase III evERA (NCT05306340), que evalúa la eficacia de giredestrant y everolimus en comparación con exemestano y everolimus, también está en curso (Tabla 4)52. Un ensayo general aleatorizado (NCT04802759) está evaluando la eficacia de giredestrant en combinación con inhibidores de CDK 4/6, ipatasertib, inavolisib, everolimus y samuraciclib, entre otros (Tabla 4)53.

En el entorno de etapa temprana, el ensayo de fase II coopERA BC (NCT04436744) aleatorizó a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano (EBC) positivo para ER no tratado y Ki67 inicial ≥ 5 % para recibir giredestrant versus anastrozol preoperatorio durante una ventana de 14 días. -fase de oportunidad seguida de 16 semanas de ET continua además de palbociclib (Tabla 3). El criterio principal de valoración del cambio de Ki67 desde el inicio hasta la Semana 2 fue mayor con giredestrant (reducción media en Ki67 del 80 %) en comparación con anastrozol (reducción media del 67 %)54. Los análisis finales en 221 pacientes mostraron que la supresión de Ki67 en la cirugía se mantuvo más alta en el brazo girado (81 % versus 74 %). La ORR fue similar en ambos brazos (50 % giredestrant versus 49 % anastrozol)55. El ensayo aleatorizado de fase III lidERA (NCT04961996) evaluará la ET adyuvante contra la elección del médico durante al menos 5 años en pacientes con EBC positivo para RE de riesgo medio y alto. El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS) con una inscripción objetivo de 4100 pacientes (Tabla 4)56.

Amcenestrant es otra SERD oral que se investigó en varios ensayos clínicos, pero después de que un reciente estudio de fase III que comparó amcenestrant más palbociclib con letrozol más palbociclib demostró una ventaja para el grupo de letrozol más palbociclib, Sanofi decidió finalizar el desarrollo clínico de amcenestrant y otros estudios en curso. los estudios fueron interrumpidos57,58.

Camizestrant es un SERD oral que mostró supresión del crecimiento tumoral en modelos PDX, incluidos aquellos con mutaciones en ESR159. El ensayo de fase I SERENA-1 (NCT03616587) investigó camizestrant como monoterapia y en combinación con palbociclib en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas en OFS con BC avanzado HR positivo después de ≥1 ET y ≤2 quimioterapias (Tabla 1). En la fase de escalada de la dosis de monoterapia, a niveles de dosis de 25 a 450 mg diarios, 3 pacientes experimentaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés), incluida la prolongación del intervalo QTc de grado 3, vómitos de grado 3 y una combinación de alteración visual de grado 2, dolor de cabeza y alteración de la marcha, todo lo cual se resolvió con la reducción de la dosis. No se informaron AA de grado 4 o 5. Los TRAE más comunes incluyeron alteraciones visuales, bradicardia, náuseas y fatiga, entre otros. La dosis de 75 mg se estableció posteriormente como RP2D60. En una población muy pretratada, camizestrant demostró actividad clínica como monoterapia con ORR del 10 % y CBR del 35,3 % en todos los niveles de dosis y CBR del 53,3 % y PFS de 11,1 meses en pacientes con la dosis de 75 mg (Tabla 2). Cuando se estudió en combinación con palbociclib, el perfil de toxicidad fue en general similar a la monoterapia con camizestrant con dos DLT (prolongación del intervalo QTc de grado 3 y alteraciones visuales de grado 2), las cuales se resolvieron con la interrupción y reducción de la dosis61. Los análisis actualizados de la cohorte de expansión de dosis de camizestrant 75 mg diarios y palbociclib en 48 pacientes revelaron una ORR del 6,3 % y una CBR del 50 %62. El ensayo también está evaluando el fármaco en combinación con abemaciclib, everolimus y capivasertib63.

Varios estudios adicionales con camizestrant están en curso o planificados en MBC (Tabla 4). SERENA-2 (NCT04214288) es un ensayo aleatorizado de fase II que compara la eficacia y la seguridad de tres niveles de dosis de camizestrant frente a fulvestrant en una población que ha progresado después de al menos 1 ET64. Hay dos ensayos aleatorizados de fase III en curso en el entorno metastásico de primera línea. SERENA-4 (NCT04711252) compara camizestrant en combinación con palbociclib versus IA y palbociclib65. SERENA-6 (NCT04964934) está inscribiendo pacientes que han recibido IA de primera línea e inhibidor de CDK 4/6 (palbociclib o abemaciclib) durante al menos 6 meses sin progresión y son monitoreados regularmente para detectar la presencia de mutaciones en ESR1 mediante análisis de ctDNA; aquellos con mutaciones detectables de ESR1 sin progresión de la enfermedad se aleatorizan para continuar con AI y el inhibidor de CDK 4/6 o cambiar ET a camizestrant y continuar con el mismo inhibidor de CDK 4/666.

En el ensayo de ventana de oportunidad SERENA-3 (NCT04588298), las mujeres posmenopáusicas con EBC positivo para ER recién diagnosticado serán aleatorizadas para recibir 75 mg o 150 mg de camizestrant oral durante 5 a 7 días antes de la cirugía (Tabla 5). El estudio evaluará el efecto del fármaco sobre la expresión de ER en muestras tumorales antes y durante el tratamiento67.

Imlunestrant es un SERD oral que demostró una eficacia prometedora en el entorno preclínico con una potente inhibición de los tumores de xenoinjerto mutantes y de tipo salvaje ESR1. Se observaron efectos sinérgicos cuando se combinaron con abemaciclib, everolimus y alpelisib68. El ensayo Fase I/II EMBER-1 (NCT04188548) está evaluando el fármaco como agente único y en combinación con alpelisib, abemaciclib, everolimus, trastuzumab o abemaciclib y trastuzumab en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas en OFS que tienen cáncer de mama positivo para RE avanzado y cáncer endometrioide de endometrio (Tabla 5)69. Los datos de la cohorte de aumento de dosis y expansión de dosis de 114 pacientes en monoterapia con imlunestrant demostraron un perfil de seguridad favorable y estimularon la actividad antitumoral (Tabla 1). No se observaron DLT. La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron de Grado 1 e incluyeron náuseas, diarrea, fatiga y artralgia. Ocurrieron TRAE de grado ≥3 en 7 pacientes. En cuanto a la eficacia, la ORR fue del 8 % y la CBR del 42 % (Tabla 2). Se observó un aclaramiento completo o una disminución en los niveles de ctDNA de ESR1 en el 73 % de 44 pacientes con mutaciones iniciales de ESR1. Mientras que la mediana de SLP para la población general fue de 4,3 meses, para los pacientes que recibieron inmunoestrán de segunda línea, fue de 6,5 meses70. EMBER-3 (NCT04975308) es un estudio aleatorizado de fase III de monoterapia con imlunestrant, ET a elección del investigador o imlunestrant más abemaciclib en pacientes con CMM con RE positivo tratados previamente con ET (Tabla 4)71.

En la etapa inicial, EMBER-2 (NCT04647487) está investigando los efectos biológicos del inmunoestrán preoperatorio mediante la evaluación de los cambios en la expresión de ER (Tabla 5)72. Se está planificando un ensayo de fase III, EMBER-4, para evaluar el beneficio de la ET adyuvante inmunestrante frente a la ET adyuvante estándar en pacientes con EBC positivo para ER, con ET adyuvante previa durante 2 a 5 años y un mayor riesgo de recurrencia (Tabla 4). )70.

Aquí se resumen otros agentes que se han sometido a una evaluación de fase I o fase I-II con datos de seguridad (Tabla 1) y datos preliminares de eficacia (Tabla 2), algunos de los cuales incluyen agentes que se están evaluando más en estudios aleatorizados en curso (Tabla 4) y ensayos clínicos no aleatorizados (Tabla 5).

Rintodestrant es un nuevo SERD biodisponible por vía oral que ha demostrado una potente inhibición tumoral en modelos animales con resistencia al tamoxifeno y mutaciones en ESR173. Un estudio de fase I (NCT03455270) evaluó el rintodestrant en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con CMM positivo para HR después de la progresión en ET. En la fase de aumento de la dosis, el fármaco demostró compromiso objetivo en la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoroestradiol (FES-PET), un perfil tolerable de efectos secundarios y actividad antitumoral en pacientes muy pretratados (Tabla 1)74. En la porción de expansión de dosis, entre 67 pacientes con una mediana de 2 líneas de terapia previas, la ORR fue del 5 % y la CBR del 30 % (Tabla 2). La actividad se observó independientemente del estado de mutación de ESR1 o PIK3CA. Los TRAE más comunes incluyeron sofocos, fatiga, náuseas, diarrea y vómitos, la mayoría de los cuales fueron de grado 1-2. Los TRAE graves incluyeron 1 paciente con hemorragia cerebral de grado 5 y otro con dolor abdominal superior de grado 2. Dos pacientes abandonaron el tratamiento por TRAE. No se observaron DLT75. La parte 3 de este ensayo está evaluando 800 mg diarios de rintodestrant con palbociclib en una población con ET previa pero sin terapia previa con inhibidores de CDK 4/6. Los datos preliminares en 40 pacientes revelaron un ORR del 5 % y un CBR del 60 %. La combinación fue bien tolerada, con AE más comunes relacionados con los perfiles de seguridad conocidos de palbociclib y rintodestrant76.

ZN-c5 es un nuevo SERD de molécula pequeña con alta biodisponibilidad oral. En estudios preclínicos, el fármaco resultó en una inhibición del crecimiento tumoral que mejoró cuando se combinó con inhibidores de CDK 4/6 o inhibidores de PI3K. ZN-c5 también mostró una mayor eficacia en los modelos ESR1 PDX en comparación con fulvestrant77. 565TiP es un estudio de fase I/II (NCT03560531) que evalúa ZN-c5 como monoterapia y en combinación con palbociclib en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas en OFS con CM avanzado positivo para ER con una respuesta previa a la TE durante al menos 6 meses. Los resultados de 45 sujetos evaluables en las cohortes de aumento y expansión de la dosis con el agente único ZN-c5 no demostraron DLT, y los TRAE más comunes incluyen sofocos, náuseas y fatiga; Los EAET de grado 3 incluyeron dolor abdominal, hipertensión, hiponatremia, dolor en las extremidades y aumento de la GGT (tabla 1). En cuanto a la eficacia en esta población, la ORR fue del 5 % y la CBR del 38 % (tabla 2). Las pruebas de fase II de monoterapia con Zn-c5 y las pruebas de fase I de combinación con palbociclib están en progreso (Tabla 5)78. El reclutamiento para 564TiP, un ensayo de fase 1b (NCT04514159) de ZN-c5 combinado con abemaciclib en pacientes sin inhibidores previos de CDK 4/6, también está en curso (Tabla 5)79.

D-0502 es otro SERD biodisponible por vía oral con actividad antitumoral en modelos PDX, incluidos aquellos con mutaciones en ESR180. Un ensayo de Fase I (NCT03471663) está investigando D-0502 como monoterapia y en combinación con palbociclib para identificar el RP2D en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas en OFS que tienen MBC HR positivo. En la porción de escalada de dosis, no se observaron DLT y un perfil de seguridad favorable. Los AA más comunes incluyeron náuseas, vómitos, diarrea, fatiga, elevación de la alanina aminotransferasa y neutropenia (Tabla 1). Los resultados preliminares de eficacia mostraron una ORR del 5 % y una CBR del 36 % en 22 pacientes en monoterapia (Tabla 2). Entre 13 pacientes tratados con D-0502 más palbociclib, la ORR y la CBR fueron del 15 % y el 77 %, respectivamente. Los resultados futuros de eficacia de la cohorte de expansión de dosis serán informativos81.

Borestrant es un fulvestrant modificado con ácido borónico con biodisponibilidad oral. Ha demostrado la regulación a la baja de ER en células de cáncer de mama resistentes al sistema endocrino y una inhibición tumoral superior en comparación con fulvestrant en modelos PDX82. ENZENO (NCT04669587) es el primer estudio en curso en humanos que evalúa la seguridad y la tolerabilidad de ZB-716 como agente único y en combinación con palbociclib en pacientes con CMM positivo para RE (Tabla 5)83.

Los PROTAC son híbridos bifuncionales que se unen simultáneamente a una proteína diana específica, como ER, y una ubiquitina ligasa E3 que da como resultado la ubiquitinación y degradación de la proteína diana ER a través del sistema ubiquitina-proteasoma84. Como su mecanismo de acción es catalítico, son capaces de promover la degradación de proteínas incluso a niveles bajos de exposición. La tecnología PROTAC se ha adaptado para apuntar a ER con varios PROTAC en desarrollo, el más avanzado de los cuales es ARV-47185. En modelos PDX con y sin mutaciones en ESR1, la administración oral diaria de ARV-471 resultó en la regresión del tumor86. Un primer estudio de Fase I en humanos de ARV-471 inscribió a pacientes posmenopáusicas con MBC positivo para ER que habían progresado con ≥2 líneas de ET y ≥1 inhibidor de CDK 4/6; el fármaco se toleró bien sin DLT, y los eventos adversos más comunes fueron náuseas, fatiga y vómitos (Tabla 1). Los pacientes fueron fuertemente pretratados con una mediana de 4 terapias previas; todos habían recibido antes un inhibidor de CDK 4/6 y el 80 % había recibido antes fulvestrant. De 47 pacientes evaluables, la CBR fue del 40% (Tabla 2)87. La parte de aumento de dosis de fase II de este estudio está en curso. También está en curso un ensayo clínico de fase I/II (NCT04072952) de la combinación de ARV-471 y palbociclib en esta población de pacientes (Tabla 5)88.

El receptor de estrógeno incluye dos dominios de activación transcripcional distintos, AF1, que se activa mediante vías de señalización como mTOR, PI3K y MAPK, entre otras, y AF2, que se activa por el propio ligando de estrógeno. La activación de AF1 y AF2 conduce a la transcripción de genes y la proliferación celular. Los CERAN bloquean los dominios de activación transcripcional de ER AF1 y AF2. Los CERAN inhiben directamente AF2 y reclutan correpresores de receptores nucleares (N-CoR) para inactivar AF1. Esto difiere de los SERM que inhiben AF2 pero permiten la señalización del agonista a través de AF1 a través de otras vías de señalización89.

OP-1250 es un CERAN biodisponible por vía oral que también actúa como una degradación de ER inductora de SERD. En estudios preclínicos, OP-1250 demostró el bloqueo de ER de tipo salvaje y mutante, la inhibición de la proliferación estimulada por estrógenos en las células mamarias, así como la degradación del receptor. En modelos de xenoinjerto, OP-1250 dio como resultado la reducción de tumores de mama que expresaban ER90 de tipo salvaje y mutante. Los estudios no clínicos también han demostrado actividad en tumores ESR1 mutantes en el cerebro91. Un primer estudio de fase I/II en humanos (NCT04505826) está evaluando la seguridad y la tolerabilidad de OP-1250 en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas en OFS que tienen MBC positivo para HR con progresión en ET anterior. No se observaron DLT, y la mayoría de los TEAE fueron de Grado 1-2, siendo los más comunes náuseas, fatiga y estreñimiento (Tabla 1). La expansión de dosis de Fase 1b y la evaluación de eficacia de Fase 2 están en curso. Los datos preliminares en 40 sujetos con una mediana de 3 líneas previas de terapia demostraron actividad antitumoral (ORR 9 %, CBR 21 %) y tolerabilidad del fármaco. En la cohorte dentro del rango anticipado de RP2D, la ORR fue del 18 % (2/11) y la CBR fue del 38 % (3/8) (Tabla 2)92.

Las SERCA inactivan el RE al involucrar un residuo de cisteína único que no está presente en otros receptores hormonales93. HRB-6545 es el primer SERCA de su clase que se une covalentemente a un residuo de cisteína en la posición 530 de las proteínas ER mutantes y de tipo salvaje. Se descubrió que el nuevo fármaco antagoniza tanto el ER de tipo salvaje como el mutante en estudios in vitro. En modelos de xenoinjerto, la molécula pequeña mostró una actividad antitumoral superior en comparación con fulvestrant94. En el estudio de fase I/II (NCT03250676) de agente único H3B-6545, las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con CM HR-positivo localmente avanzado o metastásico tratado previamente toleraron bien el fármaco y no se observaron DLT (Tabla 1). Cabe destacar que el 35 % de los pacientes experimentaron bradicardia sinusal asintomática de grado 1 y el 5 % bradicardia sintomática de grado 2 sin necesidad de intervención. Otros EA comunes incluyeron náuseas, fatiga, diarrea, disminución de la tasa de filtrado glomerular (TFG), disminución de la hemoglobina y disminución de los linfocitos. Se informaron AA graves en el 21 % de los pacientes y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el 13 % de los pacientes. En la población evaluable de 94 pacientes que tenían una mediana de 3 líneas de terapia previas, y la mayoría fueron tratados previamente con un inhibidor de CDK 4/6, los análisis preliminares mostraron un ORR del 16,4 %, CBR del 39,7 % y una mediana de SLP de 3,8 meses (Tabla 2). La respuesta se observó en pacientes con metástasis viscerales, enfermedad muy tratada previamente y mutaciones en ESR195,96,97. H3B-6545 también se está estudiando en combinación con palbociclib en pacientes con CMM HR positivo con 2 o más tratamientos previos (NCT04288089, Tabla 5)98.

Se está desarrollando activamente una nueva generación de terapias antiestrógenos, que incluyen SERM distintos del tamoxifeno y SERD novedosos administrados por vía oral, y agentes novedosos como CERAN, SERCA y PROTAC dirigidos a ER, impulsada principalmente por la búsqueda de desarrollar agentes que eludan los mecanismos de resistencia primaria y secundaria a ET. Los resultados hasta ahora han sido mixtos, con beneficios estadísticamente significativos pero clínicamente modestos observados con el elacestrant oral SERD cuando se usa en enfermedades resistentes a ET, especialmente cuando se asocia con mutaciones ESR1, y fallas claras con el acenestrant oral SERD cuando se usa como primera línea o ET de segunda línea. Los resultados preliminares con otros SERD orales, como giredestrant, también han sugerido algunos beneficios potenciales en pacientes con tumores que albergan mutaciones en ESR1. Al menos 3 SERD orales hasta el momento, incluidos giredestrant, imlunestrant y camizestrant, se están evaluando en ensayos de fase III en cáncer de mama metastásico y/o temprano. Otros agentes nuevos, incluidos CERAN, SERCA y PROTAC, se encuentran en las primeras fases de desarrollo clínico y se espera que algunos se evalúen más en ensayos de fase III. Aunque los datos de eficacia de los ensayos de fase III guiarán su incorporación a la práctica clínica, la secuenciación óptima y las combinaciones de estos fármacos con otros agentes presentarán oportunidades adicionales para el desarrollo de fármacos. Los factores clave que influirán en su impacto en la práctica incluyen la tolerabilidad del fármaco, la eficacia combinada con o después de terapias dirigidas como los inhibidores de CDK 4/6, los inhibidores de mTOR y los inhibidores de PI3K, la actividad en pacientes con mutaciones en ESR1 y la capacidad diferencial para cruzar la sangre. barrera cerebral Estas consideraciones afectarán si estas nuevas terapias superarán las opciones existentes de ET, incluidos el tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa y el fulvestrant.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Burstein, HJ et al. Terapia endocrina adyuvante para mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos: Actualización enfocada en la Guía de práctica clínica de ASCO. J. Clin. oncol. 37, 423–438 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Burstein, HJ et al. Tratamiento endocrino y terapia dirigida para el cáncer de mama metastásico con receptor de hormonas positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo: actualización de las directrices de la ASCO. J. Clin. oncol. 39, 3959–3977 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Heldring, N. et al. Receptores de estrógeno: cómo emiten señales y cuáles son sus objetivos. Fisiol. Rev. 87, 905–931 (2007).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Allison, KH et al. Pruebas de receptores de estrógeno y progesterona en el cáncer de mama: Actualización de la guía de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio Estadounidense de Patólogos. Arco. Patol. Laboratorio. Medicina. 144, 545–563 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hanker, AB, Sudhan, DR y Arteaga, CL Superación de la resistencia endocrina en el cáncer de mama. Cancer Cell 37, 496–513 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grupo AT Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifeno, Solo o en Combinación) después de completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama. Lancet 365, 60–62 (2005).

Artículo Google Académico

Francisco, PA y col. Adaptación de la terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama premenopáusico. N. ingl. J.Med. 379, 122–137 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hortobagyi, GN et al. Ribociclib como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado positivo para HR. N. ingl. J.Med. 375, 1738-1748 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Finn, RS et al. Palbociclib y letrozol en cáncer de mama avanzado. N. ingl. J.Med. 375, 1925-1936 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Goetz, MP et al. MONARCH 3: abemaciclib como terapia inicial para el cáncer de mama avanzado. J. Clin. oncol. 35, 3638–3646 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Trineo, George W. et al. MONARCH 2: Abemaciclib en combinación con fulvestrant en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+/HER2− que había progresado mientras recibía terapia endocrina. J. Clin. oncol. 35, 2875–2884 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Slamon, D. et al. Ribociclib más fulvestrant para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo en el ensayo aleatorizado de fase III MONALEESA-3: supervivencia general actualizada. Ana. oncol. 32, 1015–1024 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Turner, NC et al. Palbociclib en el cáncer de mama avanzado con receptores de hormonas positivos. N. ingl. J.Med. 373, 209–219 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Harbeck, N. et al. Abemaciclib adyuvante combinado con terapia endocrina para el cáncer de mama temprano de alto riesgo: eficacia actualizada y análisis Ki-67 del estudio de la monarca. Ana. oncol. 32, 1571–1581 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Yardley, DA et al. Everolimus más exemestano en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama HR(+): análisis de supervivencia libre de progresión final BOLERO-2. Adv. El r. 30, 870–884 (2013).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

André, F. et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) para el cáncer de mama avanzado (ABC): resultados del ensayo de fase III SOLAR-1. Ana. oncol. 29, viii709 (2018).

Artículo Google Académico

Cardoso, F. et al. 5ª Guía de consenso internacional ESO-ESMO para el cáncer de mama avanzado (ABC 5). Ana. oncol. 31, 1623-1649 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Razavi, P. et al. El panorama genómico de los cánceres de mama avanzados con resistencia endocrina. Cancer Cell 34, 427–438.e426 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brett, JO, Spring, LM, Bardia, A. & Wander, SA La mutación ESR1 como biomarcador clínico emergente en el cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo. Res. de cáncer de mama. 23, 85 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chandarlapaty, S. et al. Prevalencia de mutaciones ESR1 en ADN libre de células y resultados en cáncer de mama metastásico: un análisis secundario del ensayo clínico BOLERO-2. JAMA Oncol. 2, 1310-1315 (2016).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Bidard, F.-C. et al. Cambio a fulvestrant y palbociclib versus ningún cambio en el cáncer de mama avanzado con mutación ESR1 creciente durante la terapia con inhibidores de la aromatasa y palbociclib (PADA-1): un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase 3. Lanceta Oncol. 23, 1367-1377 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Académico

McDonnell, DP, Wardell, SE, Chang, C.-Y. & Norris, JD Terapias endocrinas de última generación para el cáncer de mama. J. Clin. oncol. 39, 1383–1388 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grupo colaborativo de investigadores de cáncer de mama temprano (EBCTCG). Efectos de la quimioterapia y la terapia hormonal para el cáncer de mama temprano en la recurrencia y la supervivencia a 15 años: una descripción general de los ensayos aleatorios. Lanceta 365, 1687–1717 (2005).

Davies, C. et al. Efectos a largo plazo de continuar con el tamoxifeno adyuvante hasta los 10 años versus suspenderlo 5 años después del diagnóstico de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo: ATLAS, un ensayo aleatorizado. Lancet 381, 805–816 (2013).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Leung, SCY et al. Validación analítica de un protocolo de puntuación estandarizado para inmunohistoquímica Ki67 en secciones completas de escisión de cáncer de mama: una colaboración multicéntrica internacional. Histopatología 75, 225–235 (2019).

Artículo PubMed Google Académico

Vogel, CL, Johnston, MA, Capers, C. & Braccia, D. Toremifene para el cáncer de mama: una revisión de 20 años de datos. clin. Cáncer de mama 14, 1–9 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hong, J. et al. Un estudio prospectivo y aleatorizado de toremifeno frente a tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama premenopáusico: seguridad y análisis de síntomas genitales. BMC Cáncer 20, 663 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Deshmane, V., Krishnamurthy, S., Melemed, AS, Peterson, P. & Buzdar, AU Ensayo doble ciego de fase III de arzoxifeno en comparación con tamoxifeno para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado. J. Clin. oncol. 25, 4967–4973 (2007).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Jackson, LR, Cheung, KL, Buzdar, AU & Robertson, JF Arzoxifeno: la evidencia de su desarrollo en el tratamiento del cáncer de mama. Núcleo Evid. 2, 251–258 (2008).

PubMed PubMed Central Google Académico

Lainé, M. et al. Lasofoxifeno como tratamiento potencial para el cáncer de mama metastásico ER-positivo resistente a la terapia. Res. de cáncer de mama. 23, 54 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

LaCroix, AZ et al. Incidencia de cáncer de mama en el ensayo aleatorizado PEARL de lasofoxifeno en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Instituto Nacional del Cáncer J. 102, 1706-1715 (2010).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Goetz, MP. et al. En Sociedad Europea de Oncología Médica. S808–S869 (Anales de oncología).

Damodaran, S., Plourde, PV, Moore, HCF, Anderson, IC & Portman, DJ Estudio abierto, fase 2, multicéntrico de lasofoxifeno (LAS) combinado con abemaciclib (Abema) para el tratamiento de mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con o cáncer de mama metastásico ER+/HER2− y una mutación ESR1 después de la progresión con terapias anteriores. J. Clin. oncol. 40, 1022 (2022).

Artículo Google Académico

McDonnell, DP & Wardell, SE Los mecanismos moleculares subyacentes a las acciones farmacológicas de los moduladores de ER: implicaciones para el descubrimiento de nuevos fármacos en el cáncer de mama. actual Opinión Farmacol. 10, 620–628 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cope, S., Ouwens, MJ, Jansen, JP & Schmid, P. Supervivencia libre de progresión con fulvestrant 500 mg y terapias endocrinas alternativas como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama avanzado: un metanálisis en red con modelos de supervivencia paramétricos. Valor Salud 16, 403–417 (2013).

Artículo PubMed Google Académico

Robertson, JFR et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozol 1 mg para el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo (FALCON): un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, de fase 3. Lanceta 388, 2997–3005 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Kornblum, N. et al. Ensayo aleatorizado de fase II de fulvestrant más everolimus o placebo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo resistente a la terapia con inhibidores de la aromatasa: resultados de PrE0102. J. Clin. oncol. 36, 1556-1563 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wardell, SE, Nelson, ER, Chao, CA, Alley, HM y McDonnell, DP Evaluación de las actividades farmacológicas de RAD1901, un degradador selectivo del receptor de estrógeno. Endocr.-Relat. Cáncer 22, 713–724 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Garner, F., Shomali, M., Paquin, D., Lyttle, CR y Hattersley, G. RAD1901: un nuevo degradador selectivo del receptor de estrógeno biodisponible por vía oral que demuestra actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama. Medicamentos contra el cáncer 26, 948 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bihani, T. et al. Elacestrant (RAD1901), un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD), tiene actividad antitumoral en múltiples modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de mama ER+. clin. Cáncer Res. 23, 4793–4804 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Bardia, A. et al. Estudio de fase I de elacestrant (RAD1901), un nuevo degradador selectivo del receptor de estrógeno, en cáncer de mama avanzado ER-positivo, HER2-negativo. J. Clin. oncol. 39, 1360–1370 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bidard, F.-C. et al. Elacestrant (degradador oral selectivo del receptor de estrógeno) versus terapia endocrina estándar para el cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo: resultados del ensayo aleatorizado de fase III EMERALD. J. Clin. oncol. https://doi.org/10.1200/jco.22.00338.

NCT04791384 Ensayo Fase Ib/II de Abemaciclib y Elacestrant en Pacientes con Metástasis Cerebral por Cáncer de Mama HR+/Her2-. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04791384?term=elacestrant&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=1 (2022).

NCT04797728 Elacestrant en el entorno preoperatorio, un estudio de ventana de oportunidad (ELIPSE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04797728?term=elacestrant&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=5 (2022).

Liang, J. et al. GDC-9545 (Giredestrant): un antagonista y degradador selectivo de los receptores de estrógeno potente y biodisponible por vía oral con un perfil preclínico excepcional para el cáncer de mama ER+. J.Med. química 64, 11841–11856 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Jhaveri, KL et al. Seguridad y actividad de giredestrant como agente único (GDC-9545) de un estudio de fase Ia/b en pacientes (pts) con receptor de estrógeno positivo (ER+), HER2-negativo localmente avanzado/metastásico cáncer de mama (LA/mBC). J. Clin. oncol. 39, 1017–1017 (2021).

Artículo Google Académico

Lim, E. et al. Un estudio de fase Ib para evaluar el degradador oral selectivo del receptor de estrógeno GDC-9545 solo o combinado con palbociclib en cáncer de mama metastásico ER-positivo HER2-negativo. J. Clin. oncol. 38, 1023–1023 (2020).

Artículo Google Académico

Jhaveri, K. et al. Resumen PD7-05: primer estudio de fase I en humanos para evaluar el degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD), GDC-9545, en mujeres posmenopáusicas con mama metastásica con receptor de estrógeno positivo (ER+) HER2 negativo (HER2-) cáncer. Cáncer Res. 80, PD7-05–PD07-05 (2020).

Artículo Google Académico

Turner, NC et al. Resumen PD13-07: Análisis de actividad y biomarcadores de un estudio de fase Ia/b de giredestrant (GDC-9545; G) con o sin palbociclib (palbo) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado/metastásico con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo ( ER+/HER2- LA/mBC Cancer Res. 82, PD13–07 (2022).

Martín Jiménez, M. et al. en Sociedad Europea de Oncología Médica. S88–S121 (Anales de oncología).

Turner, NC et al. persevERA Breast Cancer (BC): estudio de fase III que evalúa la eficacia y seguridad de giredestrant (GDC-9545) + palbociclib versus letrozol + palbociclib en pacientes (pts) con receptor de estrógeno positivo, HER2 negativo localmente avanzado o metastásico (ER+ /HER2–LA/mBC). J. Clin. oncol. 39, TPS1103 (2021).

Artículo Google Académico

NCT05306340 Un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de Giredestrant más everolimus en comparación con exemestano más everolimus en participantes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, HER2 negativo, localmente avanzado o metastásico (evERA Breast Cancer). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05306340 (2022).

NCT04802759 Un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de combinaciones de tratamientos múltiples en participantes con cáncer de mama. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04802759 (2022).

Hurvitz, SA et al. LBA14 Giredestrant neoadyuvante (GDC-9545) + palbociclib (palbo) frente a anastrozol (A) + palbo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano no tratado con receptor de estrógeno positivo, HER2-negativo (ER+/HER2– eBC): análisis intermedio de el estudio aleatorizado, abierto, de fase II coopERA BC. Ana. oncol. 32, S1285–S1286 (2021).

Artículo Google Académico

Fasching, PA et al. Giredestrant neoadyuvante (GDC-9545) más palbociclib (P) versus anastrozol (A) más P en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano no tratado con receptor de estrógeno positivo, HER2-negativo (ER+/HER2– eBC): análisis final del estudio aleatorizado, estudio internacional abierto de fase 2 de coopERA BC. J. Clin. oncol. 40, 589–589 (2022).

Artículo Google Académico

Bardia, A. et al. Resumen OT2-11-09: Cáncer de mama Lidera: un estudio adyuvante de fase III de giredestrant (GDC-9545) frente a la elección del médico de la terapia endocrina (ET) en pacientes (pts) con cáncer de mama temprano con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo ( ER+/HER2- EBC). Cáncer Res. 82, OT2-11-09–OT12-11-09 (2022).

Artículo Google Académico

Bardia, A. et al. AMEERA-5: un estudio aleatorizado, doble ciego de fase 3 de amcenestrant más palbociclib versus letrozol más palbociclib para el cáncer de mama avanzado ER+/HER2– no tratado previamente. terapia Adv. Medicina. oncol. 14, 17588359221083956 (2022).

CAS Google Académico

Comunicado de prensa: Sanofi brinda información actualizada sobre el programa de desarrollo clínico de amcenestrant. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-08-17-05-30-00-2499668 (2022).

Scott, JS et al. Resumen 5674: Descubrimiento de AZD9833, un degradador oral selectivo de molécula pequeña del receptor de estrógeno (SERD). Cáncer Res. 80, 5674–5674 (2020).

Artículo Google Académico

Hamilton, EP et al. Un estudio de fase I de aumento y expansión de la dosis de SERD AZD9833 oral de última generación en mujeres con cáncer de mama avanzado ER-positivo, HER2-negativo. J. Clin. oncol. 38, 1024–1024 (2020).

Artículo Google Académico

Baird, R. et al. Resumen PS11-05: Datos actualizados de SERENA-1: un estudio de fase 1 de aumento y expansión de la dosis del SERD AZD9833 oral de próxima generación como monoterapia y en combinación con palbociclib, en mujeres con cáncer de mama avanzado con ER positivo y HER2 negativo. Cáncer Res. 81, PS11-05–PS11-05 (2021).

Artículo Google Académico

Oliveira, M. et al. Serena-1: análisis actualizados de un estudio de fase 1 (partes C/D) del camizestrant SERD oral de próxima generación (AZD9833) en combinación con palbociclib, en mujeres con cáncer de mama avanzado ER positivo, HER2 negativo. J. Clin. oncol. 40, 1032–1032 (2022).

Artículo Google Académico

NCT03616587 Estudio de AZD9833 solo o en combinación en mujeres con cáncer de mama avanzado. (SERENA-1). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03616587 (2022).

Oliveira, M. et al. Resumen OT-09-02: Estudio de fase 2, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico que compara la eficacia y la seguridad de AZD9833 oral frente a fulvestrant en mujeres con cáncer de mama avanzado ER-positivo HER2-negativo (SERENA-2). Cáncer Res. 81, OT-09-02 (2021).

Artículo Google Académico

André, F. et al. Resumen OT2-11-06: SERENA-4: una comparación de fase III de AZD9833 (camizestrant) más palbociclib, versus anastrozol más palbociclib, para pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para ER/negativo para HER2 que no han recibido previamente tratamiento sistémico para cáncer de mama avanzado. enfermedad. Cáncer Res. 82, OT2-11-06–OT12-11-06 (2022).

Artículo Google Académico

Bidard, F.-C. et al. Resumen OT2-11-05: SERENA-6: un estudio de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de AZD9833 (camizestrant) en comparación con los inhibidores de la aromatasa cuando se administra en combinación con palbociclib o abemaciclib en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con ESR1m que no han experimentado progresión de la enfermedad con el tratamiento de primera línea. Cáncer Res. 82, OT2-11-05–OT12-11-05 (2022).

Artículo Google Académico

Robertson, JF y col. Resumen OT-09-05: un estudio prequirúrgico aleatorizado para investigar los efectos biológicos de las dosis de AZD9833 en mujeres con cáncer de mama primario ER positivo HER2 negativo (SERENA-3. Cancer Res. 81, OT-09-05 ( 2021).

Bhagwat, SV et al. Resumen 1236: caracterización preclínica de LY3484356, un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) novedoso, potente y biodisponible por vía oral. Cáncer Res. 81, 1236–1236 (2021).

Artículo Google Académico

Lim, E. et al. Resumen OT-09-03: EMBER: un ensayo de fase 1a/b de LY3484356, un nuevo degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD), en cáncer de mama ER+ avanzado y cáncer de endometrio endometrio. Cáncer Res. 81, OT-09-03 (2021).

Artículo Google Académico

Jhaveri, KL et al. Un ensayo de fase 1a/b de imlunestrant (LY3484356), un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD) en cáncer de mama avanzado (aBC) ER positivo (ER+) y cáncer endometrioide endometrial (EEC): resultados de monoterapia de EMBER. J. Clin. oncol. 40, 1021–1021 (2022).

Artículo Google Académico

Jhaveri, K. et al. Resumen OT2-11-01: EMBER-3: un estudio aleatorizado de fase 3 de LY3484356, un nuevo degradador oral selectivo del receptor de estrógeno frente a la elección del investigador de la terapia endocrina de fulvestrant o exemestano, en pacientes con crecimiento epidérmico humano con receptor de estrógeno positivo cáncer de mama con receptor de factor 2 negativo, localmente avanzado o metastásico tratado previamente con terapia endocrina. Cáncer Res. 82, OT2-11-01–OT12-11-01 (2022).

Artículo Google Académico

NCT04647487 Un estudio de LY3484356 en mujeres con cáncer de mama antes de someterse a una cirugía (EMBER-2). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04647487 (2022).

Wardell, SE y col. Resumen 5641: efectos de G1T48, un nuevo degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) biodisponible por vía oral, y el inhibidor de CDK4/6, G1T38, sobre el crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer de mama resistente al sistema endocrino. Cáncer Res. 77, 5641–5641 (2017).

Artículo Google Académico

Dees, CE et al. 340P: estudio de escalada de dosis de G1T48, un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD), en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico (ABC). Ana. oncol. 30, v121–v122 (2019).

Artículo Google Académico

Aftimos, P. et al. Resumen PS12-04: rintodestrant (G1T48), un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno en el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado ER+/HER2-: resultados de fase 1 actualizados y selección de dosis. Cáncer Res. 81, PS12-04 (2021).

Artículo Google Académico

Maglakelidze, M. et al. Rintodestrant (G1T48), un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno, en combinación con palbociclib para el cáncer de mama avanzado ER+/HER2–: resultados de la fase 1. J. Clin. oncol. 39, 1063–1063 (2021).

Artículo Google Académico

Samatar, AA et al. Resumen 4373: descubrimiento de ZN-c5, un nuevo degradador de receptores de estrógeno selectivo oral y potente. Cáncer Res. 80, 4373–4373 (2020).

Artículo Google Académico

Kalinksy, K. et al. Resumen P1-17-02: ZN-c5, un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD), en mujeres con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER+)/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-). Cáncer Res. 82, P1-17-02–P11-17-02 (2022).

Artículo Google Académico

Keogh, GP et al. 564TiP Un estudio fase Ib de escalada de dosis de ZN-c5, un degradador oral selectivo del receptor de estrógeno (SERD), en combinación con abemaciclib en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno (ER)+/HER2-. Ana. oncol. 32, S618–S619 (2021).

Artículo Google Académico

Wang, Y., Shi, Z., Jiang, Y. & Dai, X. Abstract 5776: estudio farmacológico y PK/PD de D-0502: un SERD biodisponible por vía oral con potente actividad antitumoral en líneas celulares de cáncer de mama ER positivo y modelos de xenoinjerto. Cáncer Res. 78, 5776–5776 (2018).

Artículo Google Académico

Osborne, C. et al. Resumen PS11-26: Un estudio de fase 1 de D-0502, un SERD biodisponible por vía oral, para el cáncer de mama avanzado o metastásico HR positivo y HER2 negativo. Cáncer Res. 81, PS11-26 (2021).

Artículo Google Académico

Guo, S. et al. ZB716, un degradador del receptor de estrógeno selectivo de esteroides (SERD), es eficaz por vía oral para bloquear el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de ratón. Oncotarget 9, 6924–6937 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

NCT04669587 ER+/HER2- Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (Estudio ENZENO) (ENZENO). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04669587 (2022).

Bondeson, DP et al. Eliminación catalítica de proteínas in vivo por PROTAC de molécula pequeña. Nat. química Biol. 11, 611–617 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lin, X., Xiang, H. & Luo, G. Orientación del receptor de estrógeno α para la degradación con PROTAC: un enfoque prometedor para superar la resistencia endocrina. EUR. J.Med. química 206, 112689 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Flanagan, J. et al. Resumen P5-04-18: ARV-471, un degradador PROTAC del receptor de estrógeno oral para el cáncer de mama. Cáncer Res. 79, P5-04-18–P05-04-18 (2019).

Artículo Google Académico

Hamilton, E. et al. Resumen PD13-08: seguridad y actividad por primera vez en humanos de ARV-471, un nuevo degradador del receptor de estrógeno PROTAC®, en cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico. Cáncer Res. 82, PD13-08 (2022).

Artículo Google Académico

Hamilton, EP et al. ARV-471, un degradador del receptor de estrógeno (ER) PROTAC, combinado con palbociclib en el cáncer de mama avanzado ER+/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-): Cohorte de fase 1b (parte C) de un estudio de fase 1/2. J. Clin. oncol. 40, TPS1120 (2022).

Artículo Google Académico

Hodges-Gallagher, L., Sun, R., Myles, DC, Harmon, CL y Kushner, PJ Resumen P5-05-02: desarrollo preclínico de OP-1250, un antagonista oral completo del receptor de estrógeno (CERAN) que reduce el RE- tumores de mama positivos en modelos de xenoinjerto. Cáncer Res. 80, P5-05-02–P05-05-02 (2020).

Artículo Google Académico

Hodges-Gallagher, L. et al. Resumen PS18-16: el antagonista completo del receptor de estrógeno OP-1250 reduce los tumores en modelos de xenoinjerto y tiene atributos farmacocinéticos preclínicos favorables. Cáncer Res. 81, PS18-16 (2021).

Artículo Google Académico

Hodges-Gallagher, L. et al. Resumen LB122: el antagonista completo del receptor de estrógeno (CERAN) OP-1250 reduce las metástasis cerebrales ER+ en un modelo de tumor de xenoinjerto intracraneal que expresa ESR1 mutante. Cáncer Res. 81, LB122 (2021).

Artículo Google Académico

Patel, M. et al. Resumen P1-17-12: datos preliminares de un estudio fase I/II, multicéntrico, de escalada de dosis de OP-1250, un CERAN/SERD oral, en sujetos con receptor de estrógeno (ER) positivo avanzado y/o metastásico, HER2- cáncer de mama negativo. Cáncer Res. 82, P1-17-12–P11-17-12 (2022).

Artículo Google Académico

Puyang, X. et al. Descubrimiento de antagonistas covalentes selectivos del receptor de estrógeno para el tratamiento del cáncer de mama ERαWT y ERαMUTSERCA H3B-5942 para el tratamiento del cáncer de mama ERαWT y ERαMUT. Descubrimiento del cáncer. 8, 1176–1193 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Smith, PG et al. Resumen DDT01-04: descubrimiento y desarrollo de H3B-6545: un nuevo antagonista covalente selectivo del receptor de estrógeno (SERCA) oral para el tratamiento del cáncer de mama. Cáncer Res. 77, DDT01-04 (2017).

Artículo Google Académico

Hamilton, EP et al. Aumento de la dosis de fase I de H3B-6545, un antagonista covalente de ERα altamente selectivo (SERCA), primero en su clase, en mujeres con cáncer de mama ER positivo, HER2 negativo (HR+ BC). J. Clin. oncol. 37, 1059–1059 (2019).

Artículo Google Académico

Hamilton, EP et al. Estudio de fase I/II de H3B-6545, un nuevo antagonista covalente selectivo del receptor de estrógeno (SERCA), en cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-). J. Clin. oncol. 39, 1018 (2021).

Artículo Google Académico

Hamilton, EP et al. Resumen P1-17-10: H3B-6545, un nuevo antagonista covalente selectivo del receptor de estrógeno (SERCA), en cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-), un estudio de fase II. Cáncer Res. 82, P1-17-10–P11-17-10 (2022).

Artículo Google Académico

Johnston, SRD et al. Estudio de fase 1b de H3B-6545 en combinación con palbociclib en mujeres con cáncer de mama metastásico receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo. J. Clin. oncol. 39, e13025 (2021).

Artículo Google Académico

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Departamento de Medicina, División de Hematología y Oncología Médica, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Instituto del Cáncer Tisch, Nueva York, NY, EE. UU.

Rima Patel, Paula Klein, Amy Tiersten y Joseph A. Sparano

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RP escribió el artículo inicial. PK, AT y JAS revisaron y contribuyeron significativamente al documento final.

Correspondencia a Rima Patel.

El autor Joseph Sparano es editor asociado de npj Breast Cancer. JAS informa un rol de consultoría/asesoramiento para Genentech/Roche, Novartis, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Celldex, Pfizer, Prescient Therapeutics, Juno Therapeutics, Merrimack, Adgero Biopharmaceuticals, Cardinal Health, GlaxoSmithKline, CStone Pharmaceuticals, Epic Sciences, Daiichi Sankyo, BMSi . AT reporta una función de consultoría/asesoramiento para Puma Biotechnology, Immunomedics, AstraZeneca, Novartis, Eisai y Roche/Genentech. Los autores restantes declaran no tener intereses contrapuestos.

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Reimpresiones y permisos

Patel, R., Klein, P., Tiersten, A. et al. Una generación emergente de terapias endocrinas en el cáncer de mama: una perspectiva clínica. npj Cáncer de mama 9, 20 (2023). https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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Recibido: 28 de septiembre de 2022

Aceptado: 10 de marzo de 2023

Publicado: 05 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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