Las pacientes con cáncer de mama de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos tienen niveles reducidos de

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 526 (2023) Citar este artículo

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Dado que la ubicación geográfica puede afectar el microbioma intestinal, es importante estudiar las firmas de microbiomas específicas de la región de diversas enfermedades. Por lo tanto, perfilamos el microbioma intestinal de pacientes con cáncer de mama (BC) de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos. El componente bacteriano del microbioma intestinal se perfiló utilizando secuenciación de ARN ribosómico 16S. Además, se realizó un análisis de vía génica para evaluar las capacidades funcionales del microbioma bacteriano. La diversidad alfa no fue significativamente diferente entre BC y los controles sanos (HC), sin embargo, la diversidad beta reveló una agrupación distinta entre los dos grupos a nivel de especie y género. La prueba Wilcoxon Rank Sum reveló que la modulación de varias bacterias intestinales en BC redujo específicamente la abundancia de aquellas relacionadas con efectos beneficiosos como Faecalibacterium prausnitzii. El análisis de aprendizaje automático confirmó la importancia de varias de las bacterias moduladas encontradas en el análisis univariado. El análisis funcional mostró una menor abundancia de producción de SCFA (propionato) en BC en comparación con HC. En conclusión, observamos disbiosis intestinal en BC con el agotamiento de las bacterias intestinales productoras de SCFA, lo que sugiere su papel en la patobiología del cáncer de mama. La comprensión mecánica de la disbiosis bacteriana intestinal en el cáncer de mama podría conducir a una prevención y un tratamiento refinados.

La tasa de incidencia global del cáncer de mama ha aumentado sustancialmente desde la década de 1980, y esta enfermedad heterogénea ahora representa el cáncer más diagnosticado en todo el mundo1. En los Estados Unidos, el cáncer de mama es responsable de casi un tercio de todos los cánceres diagnosticados en mujeres2. Existen numerosos factores de riesgo asociados con el cáncer de mama, incluidos factores ambientales (p. ej., antecedentes reproductivos, terapia de reemplazo hormonal, obesidad, etc.) y factores familiares (p. ej., antecedentes familiares de mutaciones genéticas en BRCA1 y BRCA2, etc.)3, 4,5. Sin embargo, hasta el 50 % de los casos de cáncer de mama no pueden atribuirse a estos factores de riesgo conocidos6,7, lo que sugiere que otros factores desconocidos también pueden conducir al desarrollo de cáncer de mama. Recientemente, la investigación se ha centrado en las interacciones entre el microbioma huésped y el cáncer, aunque la naturaleza de estas interacciones sigue siendo difícil de determinar. Aunque se han relacionado especies bacterianas específicas con algunos tipos de cáncer, como Helicobacter pylori con cáncer gástrico y Fusobacterium nucleatum con cánceres colorrectales4, no existe una sola bacteria relacionada con la patobiología del cáncer de mama.

El microbioma humano consta de muchas especies de bacterias, virus, hongos y arqueas, y las estimaciones sugieren que hay al menos tantos microbios dentro y sobre el cuerpo humano como células humanas8. Estos microbios existen en una relación compleja con el huésped humano y son esenciales para la homeostasis9. Las bacterias representan el microorganismo más abundante que habita en el huésped humano e interactúa con el huésped a través de la manipulación de las vías de señalización, la liberación de hormonas, las roturas de doble cadena del ADN, la apoptosis y la senescencia, y la inflamación3,4,10. La disbiosis, una composición atípica del microbioma, se ha relacionado con muchos estados patológicos, incluido el cáncer11. La evidencia sugiere que los pacientes con cáncer de mama tienen disbiosis bacteriana tanto en el microbioma mamario3 como en el microbioma intestinal3,5,10,12,13,14,15.

Ya en 1990 se informó una asociación entre la disbiosis microbiana y el cáncer de mama en un estudio que identificó composiciones microbianas fecales significativamente diferentes de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama (n = 11) en comparación con controles sanos (n = 7)12. Más recientemente, los estudios han identificado composiciones microbianas intestinales significativamente diferentes en pacientes con cáncer de mama según el IMC o el estadio clínico del cáncer16,17,18. Goedert et al. demostraron que las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama (n = 48) tenían una diversidad alfa significativamente menor en comparación con los controles sanos (n = 48)19. Por el contrario, Zhu et al. observó que las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama (n = 44) tenían una mayor diversidad alfa en comparación con los controles posmenopáusicos sanos (n = 46)20. Como la diversidad alfa observa la riqueza de la comunidad, estos estudios muestran resultados contradictorios de los tipos totales de microbios presentes. Estos estudios muestran una variabilidad significativa, pero esta heterogeneidad no es sorprendente, ya que muchos factores, como la ubicación geográfica, las condiciones climáticas, la genética de la población, los hábitos alimentarios y los espacios verdes, tienen un gran impacto en la composición del microbioma intestinal. Por lo tanto, para comprender mejor el papel del microbioma en el cáncer de mama, necesitamos datos de múltiples regiones geográficas. Por lo tanto, este estudio se realizó para determinar si existe una disbiosis intestinal en pacientes con cáncer de mama de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos.

Reclutamos pacientes con cáncer de mama (BC) a través de Breast Molecular Epidemiology Resource (BMER) del Holden Comprehensive Cancer Center (HCCC) y controles sanos (HC) en la Universidad de Iowa. En este estudio piloto, informamos una diferencia significativa en la composición microbiana intestinal en BC en comparación con HC de raza, índice de masa corporal (IMC) y sexo.

Para observar el microbioma intestinal de las cohortes BC (n = 24) y HC (n = 23), se utilizó la secuenciación metagenómica de la región V3-V4 del ARNr 16S. Después de eliminar sujetos con secuencias de baja calidad y un paciente precanceroso, teníamos 22 pacientes con BC y 19 con HC para su posterior análisis. En primer lugar, se observó la relación entre Firmicutes/Bacteroidetes, ya que se considera un marcador de disbiosis21. Esta comparación se realizó antes del filtrado o la normalización de las abundancias de características para observar las diferencias de valores sin procesar. Esta relación no fue significativamente diferente entre las dos cohortes (valor de p: 0,06241) (Fig. 1A). A continuación se analizaron las diferencias entre los grupos a nivel de género y especie.

La composición del microbioma intestinal difiere entre pacientes con cáncer de mama y controles sanos. (a) El Ratio Firmicutes/Bacteroidetes encontrado en pacientes con BC y HC. Las proporciones no son significativamente diferentes (p = 0,06241). (b) El índice Chao1 se utilizó para medir la riqueza de géneros. Esta comparación no fue significativamente diferente entre BC y HC (p = 0,111). (c) Esta medida también se utilizó para analizar el nivel de especie. No hubo una diferencia significativa entre los dos grupos a nivel de especie (p = .129). ( d ) La métrica de distancia ponderada UniFrac se utilizó para analizar la diversidad beta a nivel de género y BC y HC se agruparon significativamente (p = 0.011). (e) Esta métrica también se utilizó para analizar el nivel de especie y BC y HC nuevamente se agruparon significativamente (p = 0.014).

En total se identificaron 519 especies y 340 géneros. De estas 519 especies, 61 se encontraron exclusivamente en HC y 81 se encontraron exclusivamente en pacientes con BC. De estos 340 géneros, 28 eran exclusivos de HC y 49 eran exclusivos de pacientes con BC. Después del filtrado quedaron 114 especies y 92 géneros. La diversidad alfa de los datos prenormalizados se midió con el índice Chao1; sin embargo, no fue significativo a nivel de especie (p = 0.129) o género (p = 0.111) entre las cohortes BC y HC (Fig. 1B y C). La diversidad de Shannon tampoco fue significativamente diferente entre BC y HC a nivel de especie o género (p = 0.344, p = 0.414, respectivamente). La diversidad beta se midió utilizando la métrica de distancia ponderada UniFrac, que compara los microbiomas de cada muestra evaluando la cantidad de características presentes y al mismo tiempo incluye las relaciones filogenéticas entre estas características. La diversidad beta fue estadísticamente significativa a nivel de especie (p = 0,014) y género (p = 0,011), lo que también se puede ver por la agrupación distinta de BC y HC en grupos separados en ambos niveles (Fig. 1D y E).

Se utilizó un árbol de calor para obtener una descripción general del microbioma fecal. Esto proporciona una representación visual de las características bacterianas enriquecidas o reducidas/agotadas entre grupos (Fig. 2). Para obtener un resumen general de los géneros, familias y phylum más abundantes, incluimos un gráfico de barras apiladas en cada uno de estos niveles de taxones en la Fig. 1 complementaria. Una mirada más cercana a estas características reveló 16 especies que eran significativamente diferentes entre BC y HC en función de su abundancia logarítmica normalizada con la prueba de suma de rangos con signo de Wilcoxon. Las características significativas tuvieron un valor de p ≤ 0,05 y un valor de p ajustado ≤ 0,15. Las especies notables que fueron más abundantes en la cohorte BC en comparación con la cohorte HC incluyen especies de Oscillospiraceae, especies de Actinomyces, Eggerthella lenta, especies de Faecalitalea, Intestinibacter bartlettii y especies de Blautia (Fig. 3A–F). Las especies que muestran menor abundancia en la cohorte BC en comparación con la cohorte HC incluyen Faecalibacterium prausnitzii, bacteria Erysipelotrichaceae UCG 003, especies de Alistipes, especies de Oscillibacter, especies de Lachnospiraceae UCG 010, Lachnoclostridium edouardi, Lachnospira pectinoshiza y Parabacteroides merdae (Fig. 4A-H) . Se puede encontrar un resumen completo de estos resultados en la Tabla complementaria 1.

Diferencias de diversidad filogenética entre pacientes con cáncer de mama y controles sanos. Este árbol de calor representa las diferencias filogenéticas entre HC y BC. El rojo indica una mayor abundancia en BC en comparación con HC y el azul indica una menor abundancia en BC que en HC. Este árbol de calor se creó utilizando la interfaz web MicrobiomeAnalyst con actualizaciones a partir de la primavera de 202278,79.

Las bacterias aumentaron significativamente en pacientes con cáncer de mama en comparación con controles sanos. (a–f) Según la prueba de Wilcoxon y el procedimiento de Benjamini-Hochberg, 6 características fueron significativamente más abundantes en la cohorte de cáncer de mama en comparación con los controles sanos (p ≤ 0,05, q ≤ 0,15). Significación: * < 0,05 y ** < 0,01.

Las bacterias disminuyeron significativamente en pacientes con cáncer de mama en comparación con controles sanos. (a–h) Según la prueba de Wilcoxon y el procedimiento de Benjamini-Hochberg, 8 características fueron significativamente más bajas en la cohorte de cáncer de mama en comparación con los controles sanos (p ≤ 0,05, q ≤ 0,15). Significación: * < 0,05, ** < 0,01 y *** < 0,001.

Por último, realizamos un análisis discriminante lineal del tamaño del efecto (LEfSe), que identifica las características que distinguen a los dos grupos mediante la combinación de pruebas estadísticas con consistencia biológica y significación22. Usando LEfSe, observamos cinco características con una puntuación LDA de al menos tres en HC y 15 características con una puntuación LDA de al menos tres en BC. Todas las especies identificadas por LEfSe también fueron identificadas en la prueba univariada con la misma relación entre HC y BC (Fig. 5).

Distinguir taxones entre pacientes con cáncer de mama y controles sanos. Las 20 principales características significativas seleccionadas por el análisis LEfSe. La puntuación LDA indica el tamaño del efecto de cada característica.

Se aplicó el algoritmo de aprendizaje automático de bosque aleatorio para evaluar la capacidad del microbioma fecal para predecir el fenotipo BC. Específicamente, se utilizó un bosque aleatorio de arranque de 500 árboles para producir un modelo predictivo basado en muestras BC y HC. Las 15 características principales importantes para identificar de qué cohorte proviene la muestra se muestran en la Fig. 6. Luego utilizamos la función Boruta23 en R con un nivel de significación de 0,01 para identificar las especies bacterianas importantes para diferenciar entre las muestras BC y HC. Nueve de estas 15 características fueron significativas, como se ve en verde. Siete de estas nueve especies significativas también se identificaron en nuestro análisis univariante como significativamente diferentes. Las especies que se encontraron más bajas en BC en comparación con HC en el análisis univariado y que también se consideraron significativas en el análisis de bosques aleatorios incluyen especies de Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides merdae y Oscillibacter. Las especies que fueron más altas en BC en comparación con HC en el análisis univariado que también se consideraron significativas en el análisis de bosque aleatorio incluyen Intestinibacter bartelli, especies de Actinomyces, especies de Faecalitalea y especies de Oscillospiraceae. Se encontró que dos especies eran significativas según el análisis de bosque aleatorio pero no en la prueba univariada, Bifidobacterium longum y las especies del grupo Lachnospiraceae NK4A136.

Random Forest identifica especies clave para diferenciar entre el microbioma de pacientes con cáncer de mama y controles sanos. Se utilizó el algoritmo de aprendizaje automático de bosque aleatorio para ver si el microbioma fecal podía diferenciar entre BC y HC. Utilizamos un algoritmo de bosque aleatorio de arranque de 500 árboles. La significancia se basó en el algoritmo de Boruta con un nivel de significación de 0,01 resaltado en verde.

Para estimar el perfil funcional del microbioma (metagenoma) de nuestras muestras, se utilizó PICRUSt2 (Investigación Filogenética de Comunidades por Reconstrucción de Estados No Observados)24. Esta herramienta bioinformática analizó el metagenoma de la bacteria en nuestras muestras fecales utilizando las secuencias de ARNr 16S. En resumen, PICRUSt2 estima la abundancia de las familias de genes en la muestra para determinar la composición del metagenoma. A través de este análisis, se identificaron 43 vías estadísticamente significativas (Tabla complementaria 2). Dos de estas vías están implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA): fermentación de piruvato a propanoato y metanogénesis a partir de acetato (Fig. 7A y B). Por lo tanto, nuestro perfil funcional basado en marcadores sugiere que BC tiene vías funcionales distintas en comparación con HC con una abundancia reducida de vías involucradas en la producción de SCFA.

El perfil funcional del microbioma intestinal difiere entre pacientes con cáncer de mama y controles sanos. Según la prueba de Wilcoxon y el procedimiento de Benjamini-Hochberg, 43 vías fueron significativamente diferentes entre BC y HC. Se destacaron dos vías, ya que están involucradas en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta, (a) fermentación de piruvato a propanoato y (b) metanogénesis a partir de acetato. Significación: * < 0,05 y ** < 0,01.

El microbioma intestinal se ha convertido en un factor potencial en la patobiología del cáncer de mama. Dado que la región geográfica y el entorno juegan un papel importante en la configuración del microbioma individual, se requiere un nuevo estudio específico de la región para perfilar el microbioma fecal en pacientes con cáncer de mama. Este estudio es el primero en analizar el microbioma intestinal de pacientes con cáncer de mama y controles sanos de la región del medio oeste de los Estados Unidos para determinar la composición taxonómica y el perfil funcional predictivo. Nuestros resultados demuestran un microbioma intestinal alterado con bacterias intestinales productoras de SCFA reducidas en pacientes con BC.

Nuestros datos que muestran disbiosis intestinal en CM concuerdan con estudios previos, lo que sugiere un papel del microbioma intestinal en el cáncer de mama3,5,10. De las ocho especies que muestran una abundancia reducida en nuestra cohorte BC, seis producen SCFA (es decir, F. prausnitzii, L. pectinoshiza y P. merdae) o son miembros de géneros productores de SCFA (es decir, Lachnoclostridium, Alistipes y Oscillibacter) . F. prausnitzii representa el 5 % de las bacterias fecales humanas25,26 y es una de las principales especies productoras de butirato (C4) en el intestino27,28,29. L. pectinoschiza, que fermenta ácido poligalacturónico para formar formato (C1) y acetato (C2)30, también mostró una abundancia reducida en la cohorte BC. Finalmente, P. merdae, que produce acetato (C2)31, se redujo en la cohorte BC.

Lachnoclostridium, Alistipes y Oscillibacter son todos géneros asociados con la producción de SCFA. Lachnoclostridium symbiosum produce butirato (C4)32, Alistipes produce cantidades menores de acetato (C2), valerato (C5), propionato (C3) y butirato (C4)33, y Oscillibacter valericigenes y Oscillibacter ruminantium producen valerato (C5)34 y butirato (C4)35, respectivamente. Las especies de Alistipes y Oscillibacter reducidas en nuestra cohorte BC no se clasificaron, aunque son especies potencialmente productoras de SCFA debido a las propiedades de especies filogenéticamente similares. L. edouardi está relacionado filogenéticamente con L. symbiosum (con una identidad de secuencia del gen 16S rRNA del 94,26 %)36, lo que sugiere una reducción de un productor adicional de SCFA en nuestra cohorte BC.

En el intestino grueso, los SCFA son los principales metabolitos de fermentación bacteriana de carbohidratos no digeribles. En el microbioma intestinal humano, los SCFA son predominantemente acetato (C2), propionato (C3) y butirato (C4)37, pero también incluyen formiato (C1) y valerato (C5). Un cambio en los SCFA puede estar asociado con diversas afecciones inflamatorias (p. ej., esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y obesidad)38,39,40. Además, la evidencia sugiere que los AGCC son importantes para la homeostasis a través de la modulación de la integridad del epitelio colónico, la lipólisis de los adipocitos y la regulación del sistema inmunitario41. Es probable que muchos de los efectos de los SCFA estén mediados por los receptores acoplados a proteína G GPR43 y GPR4142. Específicos para el cáncer de mama, los SCFA activan las vías de señalización mediadas por GPR41 y GPR43 en la línea celular de cáncer de mama humano MCF-743, y estos receptores han demostrado una expresión reducida en el carcinoma de mama invasivo y en los tumores de mama agresivos triple negativos en comparación con el tejido mamario sano44.

Por el contrario, dos especies asociadas con la producción de SCFA se enriquecieron significativamente en la cohorte BC (Intestinibacter bartletti y especies de Faecalitalea). I. bartletti produce acetato (C2), valerato (C5) y butirato (C4)45, y Faecalitalea produce butirato (C4)46. La especie no clasificada de Faecalitalea que se enriqueció en nuestra cohorte BC es una especie potencial productora de SCFA. Es posible que estas bacterias productoras de SCFA dependan de bacterias enriquecidas en la cohorte de BC y/o los metabolitos de SCFA producidos por ellas se alimenten en vías inflamatorias. En general, hay más bacterias productoras de SCFA significativamente agotadas en nuestra cohorte BC que aquellas enriquecidas. Estos resultados sugieren que la disbiosis de las bacterias productoras de SCFA en nuestra cohorte BC podría influir en la patobiología del cáncer de mama.

Identificamos 43 vías funcionales diferencialmente abundantes significativas. Curiosamente, la ruta de fermentación de piruvato a propanoato-I disminuyó significativamente en la cohorte BC, y la ruta de metanogénesis a partir de acetato aumentó significativamente en la cohorte BC. Estos cambios dan como resultado una reducción de SCFA y un aumento del metano intestinal. Estudios previos han asociado un aumento del metano intestinal con trastornos inflamatorios, como la esclerosis múltiple y el síndrome del intestino irritable47,48. Los SCFA microbianos en el intestino aumentan la producción de serotonina en el colon, promoviendo la motilidad gastrointestinal49. Por lo tanto, una disminución de los SCFA disminuiría la motilidad intestinal, y el aumento del metano intestinal también ralentiza el tránsito intestinal50,51. Se postula que esta disminución del tránsito intestinal aumenta la absorción de nutrientes, lo que conduce al aumento de peso y la obesidad52. La obesidad contribuye a la inflamación sistémica53 y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas54,55. Por lo tanto, la abundancia reducida de bacterias productoras de SCFA puede contribuir al cáncer de mama a través de la inducción de inflamación mediante la modulación de la serotonina.

Además de las bacterias productoras de SCFA, Eggerthella lenta y una especie del género Blautia se enriquecieron significativamente en pacientes con BC en comparación con HC. El enriquecimiento de E. lenta está asociado con varios estados inflamatorios, incluyendo colitis56 y esclerosis múltiple57. El papel de Blautia en la enfermedad es más controvertido, ya que tanto el agotamiento como el enriquecimiento de este género se han asociado con estados inflamatorios (p. ej., agotamiento de Blautia en pacientes con enfermedad de Crohn58, cáncer colorrectal59 y esclerosis múltiple60; enriquecimiento de Blautia en pacientes con múltiples esclerosis48 y síndrome inflamatorio intestinal61).

En este estudio, nuestro objetivo fue identificar la composición microbiana específica de la región de pacientes con cáncer de mama en el medio oeste de los Estados Unidos. Está bien establecido que la geografía puede afectar el microbioma intestinal, como lo destaca un estudio que muestra una composición distinta del microbioma en individuos de los Estados Unidos en comparación con otros países62. En relación con nuestro estudio, Yatsunenko et al. identificaron que los adultos de las áreas metropolitanas de los Estados Unidos tienen una mayor abundancia de una especie no identificada de Alistipes en comparación con los adultos de Malawi y Venezuela62. En este estudio, identificamos una disminución en la abundancia de una especie no identificada de Alistipes en nuestra cohorte de BC. Debido a la mayor abundancia de una especie no identificada de Alistipes en adultos sanos de los Estados Unidos, esto podría representar una disbiosis específica de los Estados Unidos.

Pocos estudios han investigado las diferencias específicas de la región intracontinental de las composiciones microbianas intestinales a nivel de género o especie. Anteriormente, Chen et al. analizó la composición microbiana intestinal de 118 sujetos del medio oeste que variaban según el sexo, la raza, el IMC, la edad, el consumo de alcohol y de tabaco para establecer una población de referencia del medio oeste para la investigación del microbioma intestinal63. Relevante para nuestro estudio, encontraron que los géneros Faecalibacterium, Parabacteroides, Lachnospira y Blautia representaban algunos de los géneros más prevalentes en esta población sana del medio oeste63. En nuestro estudio, identificamos que los pacientes con BC del medio oeste tenían una abundancia significativamente diferente de especies dentro de estos géneros. Específicamente, nuestra cohorte BC mostró una disminución en la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides merdae y Lachnospira pectinoschiza, y una mayor abundancia de una especie de Blautia no identificada. Es importante destacar que esta población de referencia específica de la región no mostró una diferencia significativa en la diversidad alfa o beta en función de la edad63, lo que sugiere que la edad adulta puede desempeñar un papel menos importante en la diversidad microbiana en la región del medio oeste de los Estados Unidos.

En conclusión, este estudio piloto mostró disbiosis en nuestra cohorte BC con una menor abundancia de bacterias productoras de SCFA, una menor producción de propionato y una mayor conversión de acetato en metano. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que la disminución de la abundancia de bacterias fecales productoras de SCFA puede contribuir a la patobiología del cáncer de mama64. No pudimos medir los SCFA fecales debido a dificultades técnicas, incluido el almacenamiento de muestras. Un estudio anterior ha demostrado que los SCFA se evaporan de las heces al entrar en contacto con la atmósfera y, por lo tanto, cuando se miden los niveles de SCFA, las muestras deben almacenarse adecuadamente de inmediato65. Los estudios futuros deberían medir la abundancia de AGCC en muestras de heces de pacientes con cáncer de mama para confirmar estos hallazgos, como se hizo anteriormente en estudios similares15. Una mejor comprensión del papel de la disbiosis intestinal en el cáncer de mama podría conducir a una mejor prevención, tratamiento y pronóstico.

Las limitaciones de este estudio incluyen un tamaño de muestra pequeño, la falta de información sobre el estado menopáusico de los controles sanos, una diferencia significativa en las edades de la cohorte y los posibles efectos de diferentes tratamientos en el microbioma. Debido al pequeño tamaño de las muestras, no pudimos estratificar por subtipos de cáncer de mama, pero los estudios futuros deberían apuntar a reclutar cohortes lo suficientemente grandes como para permitir este análisis.

Nuestra cohorte BC era significativamente mayor que nuestra cohorte HC. Aunque la edad también podría desempeñar un papel en las diferencias en la composición microbiana intestinal entre nuestras dos cohortes, los estudios están en conflicto sobre el papel de la edad en la composición microbiana después de la mediana edad. Ghosh et al. estudió una cohorte de 2500 personas y encontró que las personas mayores tenían abundancias diferenciales de taxones específicos en relación con el estado de la enfermedad (es decir, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer colorrectal, cirrosis, diabetes tipo II y pólipos) en comparación con adultos jóvenes o de mediana edad. adultos mayores66. En cambio, de la Cuesta-Zuluaga et al. demostraron que la diversidad microbiana de mujeres sanas en cohortes de Estados Unidos, Reino Unido y Colombia aumenta con la edad y se estabiliza alrededor de los 40 años67. En el mismo estudio, una cohorte de China no mostró ningún efecto sobre la diversidad microbiana cuando se estratificó por edad67. Estos estudios sugieren que después de los 40 años, la edad puede desempeñar un papel en la microbiota de algunos estados patológicos, pero no parece tener un papel significativo en la microbiota de los controles sanos. Se requiere más investigación en esta área para comprender mejor la interacción de la edad, la enfermedad y el microbioma.

Reconocemos que la quimioterapia y la radiación afectan el microbioma. En este estudio, el tratamiento de quimioterapia finalizó al menos 145 días antes de la recolección de muestras para todos los pacientes con CM. Actualmente, se desconoce si la quimioterapia tiene efectos duraderos en el microbioma. La radioterapia finalizó al menos 31 días antes de la recolección de la muestra y se dirigió a los tumores dentro del seno, lo que habría evitado el microbioma intestinal. Además, comparamos el microbioma de BC con quimioterapia (n = 4) versus sin quimioterapia (n = 18) y BC con radioterapia (n = 9) versus sin radioterapia (n = 13) antes de nuestro análisis de BC versus HC y encontró que la diversidad alfa y beta no eran significativamente diferentes ni se identificaron especies o géneros como significativamente diferentes entre estas terapias dentro de la cohorte BC. Por lo tanto, nuestra investigación preliminar sugirió que si la quimioterapia o la radiación tenían efectos en el microbioma intestinal, esos cambios habían disminuido en el momento de este análisis y, por lo tanto, las muestras de BC no necesitaban dividirse más en función de estas terapias en comparación con HC.

También reconocemos que la terapia hormonal podría afectar el microbioma. Las terapias hormonales que nuestros pacientes con BC estaban siguiendo en este estudio eran moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por ejemplo, Nolvadex) e inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, Arimidex, Aromasin y Femara). El microbioma intestinal modula los niveles de estrógeno circulante68 y los SERM son tóxicos para especies bacterianas intestinales específicas10. Hasta donde sabemos, no se ha demostrado que las bacterias que se encontraron significativas en nuestro estudio se vean afectadas por los SERM. Sin embargo, los efectos específicos de los inhibidores de la aromatasa en el microbioma intestinal no han sido bien establecidos10. Los estudios futuros deberían abordar estas deficiencias para fortalecer nuestra comprensión de la relación del microbioma intestinal con el cáncer de mama.

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Iowa (Iowa City, IA, EE. UU.). Los pacientes con CM (n = 24) fueron reclutados del BMER en el HCCC. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico de cáncer de mama invasivo de cualquier etapa y una edad de 18 a 90 años. Los criterios de exclusión fueron el uso de antibióticos durante la recolección de la muestra y la enfermedad mamaria premaligna o in situ sin cáncer invasivo concurrente. Para los pacientes con BC, se recopilaron datos sobre el índice de masa corporal (IMC), la raza, la edad, el estado de los ganglios linfáticos, el estado de la menopausia, los tipos y las fechas de los tratamientos recibidos y el estadio del cáncer. Para todos los pacientes con BC, el tratamiento de quimioterapia había terminado 145 días o más antes de la recolección de la muestra, y el tratamiento de radiación más reciente fue 31 días o más antes de la recolección de la muestra. De los pacientes con BC, 22 estaban en terapias hormonales en el momento de la recolección de la muestra.

Los HC (n = 23) fueron reclutados a través de la Facultad de Enfermería de la Universidad de Iowa. Los criterios de inclusión fueron mujeres de 18 a 90 años. Los criterios de exclusión fueron el uso de antibióticos o laxantes dentro de las cuatro semanas posteriores a la recolección de la muestra y la colonoscopia dentro de los tres meses. Para los controles sanos, se recopilaron datos sobre el IMC, la raza y la edad.

Un paciente BC y cuatro HC fueron excluidos del análisis debido a la mala calidad de la secuencia, y un paciente BC fue excluido debido a una lesión premaligna. Esto resultó en 22 pacientes BC y 19 HC. Las características de los sujetos se describen en la Tabla 1.

Las muestras de heces fueron recolectadas por pacientes en kits Commode Specimen Collection (Fisher PA, EE. UU.) provistos por nuestro laboratorio. Las muestras de heces se enviaron en hielo y se recibieron dentro de las 24 h posteriores a la recolección. Las heces se dividieron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C dentro de las 24 h posteriores a la recepción. Para la extracción de ADN fecal de las muestras, utilizamos el kit Qiagen DNeasy PowerLyser PowerSoil (Qiagen, Germantown, MD). Seguimos las instrucciones del fabricante realizando el paso de batido de perlas (Homogeneizador PowerLyzer 24, Omni International, EE. UU.). La secuenciación de la región V3-V4 del rRNA 16S se realizó como se describió previamente por nuestro laboratorio69.

Procesamos los datos de secuencia sin procesar de las muestras fecales utilizando la región V3-V4 del ARNr bacteriano 16S y la tubería DADA270. Brevemente, eliminamos los cebadores, truncamos el resto de la secuencia según un puntaje de calidad Phred de 25 y luego eliminamos el ruido de las lecturas. La eliminación de ruido se usó para eliminar llamadas de base imprecisas. A continuación, se fusionaron las lecturas emparejadas y se eliminaron las quimeras. Las secuencias restantes produjeron nuestras variantes de secuencia de amplicón (ASV). Para asignar la taxonomía a estos ASV se utilizó la base de datos Silva (Versión 138.1, publicada en marzo de 2021)71. Después de la asignación de la taxonomía, se eliminaron una muestra de BC y cuatro muestras de HC debido a que tenían una profundidad de lectura baja (es decir, menos de 27 000 lecturas), lo que resultó en 22 pacientes de BC y 19 de HC. Las muestras restantes tenían de 27 000 a 86 874 recuentos, con un promedio de 64 265 recuentos por muestra.

Para identificar las posibles funciones del microbioma, utilizamos herramientas de DADA2 que convirtieron nuestros datos de secuencia limpios en una tabla ASV con un archivo de secuencia FASTA correspondiente. Luego, con el uso de PICRUSt224, predijimos posibles vías funcionales.

Para los análisis y la creación de figuras, utilizamos R (Versión 4.0.3)72. Los análisis de diversidad alfa, diversidad beta y abundancia diferencial de las características presentes se realizaron con scripts internos que utilizaron phyloseq73, microbiomeMarker74, vegan75 y ggpubr76. Los datos se normalizaron mediante la escala de suma a un millón de lecturas en el nivel de muestra y la transformación logarítmica (base 10) en el nivel de bacterias. También se filtraron las características con una prevalencia de menos de 20 y una abundancia relativa de menos de 1e-4. Estos puntos de corte se eligieron para eliminar afirmaciones inexactas de importancia debido a la ausencia de la característica en un grupo y una pequeña presencia en el otro. En total se identificaron 519 especies y 340 géneros. Después del filtrado quedaron 114 especies y 92 géneros. Para nuestro análisis de vías, se filtraron las vías con un umbral de abundancia relativa inferior a 0,0001 (composición porcentual). La diversidad alfa se midió utilizando el índice Chao1 y la diversidad de Shannon. Para los análisis de abundancia diferencial, la prueba de rango con signo de Wilcoxon midió la significación y los valores de p ajustados se calcularon mediante el algoritmo de Benjamini-Hochberg. Para la diversidad beta, se utilizó la métrica de distancia ponderada UniFrac y PERMANOVA identificó la importancia de la agrupación de muestras. LEFSe se realizó utilizando la función run_lefse del paquete microbiomeMarker R. Random Forest se realizó con las funciones randomForest77 y Boruta23 en R. Se pueden encontrar más detalles sobre el análisis de Random Forest en la sección "Random Forest identifica especies clave para diferenciar entre el microbioma de pacientes con cáncer de mama y controles sanos". LEFSe es un método de análisis diferencial de uso común, mientras que Random Forest es un enfoque basado en el aprendizaje automático. LEFSe identifica los taxones que aumentan significativamente en abundancia en un grupo en comparación con el otro al mismo tiempo que calcula el tamaño del efecto de cada característica. Random Forest, por otro lado, utiliza muchos árboles de decisión y embolsado (voto de la mayoría de los árboles de decisión) para decidir qué características ayudan más a diferenciar los grupos. Por lo tanto, aplicar ambos enfoques muy diferentes y encontrar las mismas características en ambos nos permite tener más confianza en las características identificadas como significativas.

El árbol de calor se creó en MicrobiomeAnalyst78,79. El recuento mínimo de características se estableció en 20, el porcentaje de prevalencia en cada muestra se estableció en 20 y el 10 % de las características se eliminó en función de su rango intercuartílico. Se usó el escalado de suma total para normalizar los datos característicos para crear el árbol de calor.

Este estudio se realizó de acuerdo con las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o normas éticas comparables. Los especímenes de investigación y/o los datos clínicos se obtuvieron a través del 'Breast Molecular Epidemiology Resource' (BMER) del Holden Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Iowa, un depósito de bioespecímenes y registro de datos aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB 201003791).

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes individuales incluidos en el estudio.

Los datos del microbioma 16S se cargaron en Sequence Read Archive (SRA) con el ID de BioProject: PRJNA872152 para acceso público gratuito. El resto de los datos pueden estar disponibles a través del contacto con el autor de correspondencia.

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La investigación informada en esta publicación fue apoyada por la Colaboración de Investigación para Mejorar los Pacientes en el Programa Holden (IRB 201708847) facilitada por el Núcleo de Recursos de Epidemiología Molecular y Adquisición de Bioespecímenes (BioMER) en el Centro Integral de Cáncer Holden, Instituto Nacional del Cáncer/Instituto Nacional de Salud bajo el Número de Premio P30CA086862. Reconocemos la financiación de los Institutos Nacionales de Salud/NIAID 1RO1AI137075 (AKM), Premio al Mérito de Asuntos de Veteranos 1I01CX002212 (AKM), Centro de Investigación de Ciencias de la Salud Ambiental de la Universidad de Iowa, NIEHS/NIH P30 ES005605 (AKM), Obsequio de P. Heppelmann y M Wacek (AKM), Carver Trust Pilot Grant (AKM) y premio piloto del Centro de biocatálisis y bioprocesamiento (CBB) (AKM), RLS recibió el apoyo de Informatics Fellowship de la Universidad de Iowa. JEK recibió el apoyo de una subvención de los Institutos Nacionales de Salud (T32 GM139776 para el Programa de Capacitación de Científicos Médicos de la Universidad de Iowa).

Estos autores contribuyeron por igual: Rachel L. Shrode, Jessica E. Knobbe y Nicole Cady.

Departamento de Informática, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Rachel L. Shrode y Ashutosh K. Mangalam

Programa Interdisciplinario de Posgrado en Inmunología, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Jessica E. Knobbe y Ashutosh K. Mangalam

Stead Family Departamento de Pediatría, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Jessica E. Knobbe

Programa de formación de científicos médicos, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Jessica E. Knobbe

Departamento de Patología, Facultad de Medicina Carver, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Nicole Cady, Meeta Yadav y Ashutosh K. Mangalam

Departamento de Microbiología e Inmunología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, 48109, EE. UU.

nicole cady

Facultad de Odontología, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Meeta Yadav y Ashutosh K. Mangalam

Facultad de Enfermería, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Jemmie Hoang y Catherine Cherwin

Holden Comprehensive Cancer Center, Hospital y Clínicas de la Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

melissa curry

Departamento de Medicina Interna, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Rohan Garje y Praveen Vikas

Departamento de Cirugía, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

sonia sug

División de Hematología, Oncología y Trasplante de Sangre y Médula, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa, Iowa City, IA, 52242, EE. UU.

Sneha Phadke

Cytonus Therapeutics, Carlsbad, CA, EE. UU.

Eduardo Filardo

Universidad de Iowa, 25 S Grand Ave, 1080-ML, Iowa City, IA, 52246, EE. UU.

Ashutosh K. Mangalam

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AKM, MY, CC, MC, PV., SS, SP, EF y RG contribuyeron a la concepción y el diseño del estudio. La preparación del material y la recopilación de datos fueron realizadas por NC, MY y JH. El análisis de datos fue realizado por RLS. El manuscrito fue escrito por RLS y JK. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Ashutosh K. Mangalam.

AKM es uno de los inventores de una tecnología que afirma el uso de Prevotella histicola para tratar enfermedades autoinmunes. AKM recibió regalías de Mayo Clinic (pagadas por Evelo Biosciences). Sin embargo, en el presente estudio no se utilizó ningún fondo o producto de la patente. Todos los demás autores declaran no tener relaciones comerciales o financieras que puedan generar un posible conflicto de intereses.

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Shrode, RL, Knobbe, JE, Cady, N. et al. Los pacientes con cáncer de mama de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos tienen niveles reducidos de bacterias intestinales productoras de ácidos grasos de cadena corta. Informe científico 13, 526 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-27436-3

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Recibido: 18 Octubre 2022

Aceptado: 02 enero 2023

Publicado: 11 enero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-27436-3

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