Desafíos clínicos: RRHH

por Mark L. Fuerst, escritor colaborador, MedPage hoy 19 de diciembre de 2022

Los cánceres de mama positivos para receptores de hormonas (HR) que expresan tanto receptores de estrógeno (ER) como receptores de progesterona representan la mayoría de todos los cánceres de mama. Los cánceres dependientes de hormonas a menudo se pueden tratar con éxito con una variedad de medicamentos que modulan la ER o reducen el estrógeno. Aunque los cánceres de mama HER2 positivos tienden a asociarse con un peor pronóstico que los cánceres de mama HER2 negativos, la aparición de terapias dirigidas contra HER2, como trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta), ha mejorado los resultados para pacientes con HER2-negativo. enfermedad positiva.

Alrededor del 10 % de todos los tumores de cáncer de mama son tanto HR positivos como HER2 positivos. Estos cánceres tienen una interacción compleja entre las vías endocrinas y HER2 vinculadas a estos receptores. Tradicionalmente, existen tres opciones principales de tratamiento para este subgrupo de tumores de mama:

"Las clases de tratamientos están creciendo para pacientes con cáncer de mama positivo para HR/positivo para HER2", dijo Sibel Blau, MD, de Quality Cancer Care Alliance Network de prácticas oncológicas comunitarias independientes. "En general, estos pacientes se someten a un tratamiento anti-HER2 sistémico hasta por 1 año y luego pueden recibir neratinib [Nerlynx], una terapia anti-HER2 inhibidora de la tirosina quinasa dirigida por vía oral. Al mismo tiempo, siempre ofrecemos terapia antiestrógeno para apuntar al estrógeno en los tumores".

La terapia de primera línea para los tumores de mama pequeños en etapa temprana es la cirugía seguida de un tratamiento sistémico anti-HER2 con trastuzumab combinado con quimioterapia o terapia antiestrógeno. Para los pacientes con tumores grandes con ganglios positivos, los pacientes reciben quimioterapia inicial más terapia anti-HER2, y posiblemente una remisión a un ensayo clínico para incorporar otros tratamientos.

El tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada en estos pacientes es la quimioterapia, como docetaxel, combinada con los anticuerpos monoclonales trastuzumab y pertuzumab.

"La elección de la quimioterapia cambia de un paciente a otro según el tamaño de la enfermedad y cuánto ha avanzado localmente", dijo Blau. Si el paciente aún tiene enfermedad residual después de la cirugía y el tratamiento, generalmente recibe ado-trastuzumab emtansina (T-DM1; Kadcyla) y una oferta de neratinib.

"En casi todos los regímenes, trastuzumab durante 1 año es el tratamiento estándar", dijo. "La excepción es la enfermedad residual, en la que T-DM1 ocupa el lugar de Herceptin".

A los pacientes en etapa IV se les recetan conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) que se unen a HER2. "Estas terapias dirigidas, como trastuzumab deruxtecan [T-DXd, Enhertu], incorporan una carga útil tóxica para matar las células cancerosas", explicó Deborah Patt, MD, PhD, MBA, de Texas Oncology en Austin. Los ADC también se están incorporando al tratamiento de la enfermedad en estadio II/III en ensayos clínicos.

Fulvestrant (Faslodex) ha demostrado ser útil en el tratamiento de pacientes HR positivos/HER2 positivos con metástasis múltiples que han recibido terapia anti-HER2 previa en combinación con quimioterapia o un inhibidor de la aromatasa. Una combinación de abemaciclib (Verzenio), fulvestrant y trastuzumab en el ensayo de fase II de monarcHER en cáncer de mama avanzado positivo para HR/positivo para HER2 mejoró la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con el tratamiento estándar de trastuzumab más quimioterapia.

Otro triplete en el ensayo de fase III ALTERNATIVE (bloqueo doble de HER2 con lapatinib (Tykerb) y trastuzumab más un inhibidor de la aromatasa) mostró un beneficio en la SLP en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico positivo para HR/positivo para HER2.

Los regímenes de primera línea que contienen terapia de estrógeno pueden estar asociados con beneficios entre el subgrupo de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HR/positivo para HER2. Los pacientes tratados con terapia de mantenimiento con estrógenos después de la terapia anti-HER2 con quimioterapia tuvieron resultados de supervivencia significativamente mejores que aquellos que no recibieron terapia de mantenimiento con estrógenos.

Al igual que con todos los pacientes con cáncer de mama, este grupo de pacientes debe evaluarse caso por caso, enfatizó Blau. "Necesitamos comprender las comorbilidades y elegir el tratamiento adecuado en primer lugar. La estrategia de secuenciación es importante. En medio del tratamiento con Herceptin, hablaré sobre la futura terapia oral. Necesitamos compartir información con la paciente y atraerla al tratamiento estrategia."

Una de las complicaciones del tratamiento del subgrupo HR positivo/HER2 positivo es el desarrollo de resistencia al tratamiento. En la cohorte de pacientes con cánceres amplificados por HER2, alrededor del 50 % desarrollará metástasis cerebral.

"Los pacientes desarrollan mecanismos de resistencia a la terapia estándar y necesitamos explorar otras estrategias para controlar la enfermedad", dijo Patt. Como molécula pequeña, el neratinib tiene la ventaja de atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, tiene la capacidad de manejar las metástasis cerebrales más fácilmente.

La medicina de precisión puede ayudar a diseñar estrategias de tratamiento y evaluar qué conduce a la resistencia. Por ejemplo, una mejor comprensión de la enfermedad ha llevado a las terapias neoadyuvantes. "Es más probable que averigüemos si el paciente logra una respuesta completa o no y puede evitar ciertos tratamientos y los efectos secundarios resultantes", explicó Blau.

La cardiotoxicidad suele ser reversible y transitoria si la intervención se produce de forma temprana. La mayoría de los médicos que tratan el cáncer de mama saben que deben monitorear a sus pacientes con ecocardiogramas y tener cuidado con las que tienen dificultad para respirar con trastuzumab, dijo Blau.

Otro problema con los agentes más nuevos es el alto riesgo de diarrea. Esto debe manejarse antes de que se convierta en una dosis limitante, pero por lo general se puede controlar. Además, un pequeño porcentaje de pacientes que toman ADC pueden desarrollar enfermedad pulmonar intersticial, por lo que los médicos deben tener cuidado, dijo.

Están surgiendo nuevas estrategias terapéuticas para este subgrupo de pacientes, anotó Patt. "Estamos evaluando ADC como T-DXd, pasándolos a líneas de terapia anteriores y entornos adyuvantes de alto riesgo. Estoy entusiasmado por comprender mejor quién necesita menos y quién necesita más tratamiento".

Blau anotó que la inmunoterapia es un área de interés, y algunos pacientes muestran beneficios en los ensayos clínicos. Las combinaciones de inmunoterapia más ADC se están probando en diferentes niveles para tratar de disminuir los efectos severos de la quimioterapia combinada con terapias anti-HER2. La atención se centra en qué pacientes obtendrán el mayor beneficio de qué medicamentos y cómo minimizar los efectos secundarios. "Si una paciente recibe terapia anti-HER2 neoadyuvante y logra una respuesta completa en el momento de la cirugía, podemos evitar la quimioterapia y personalizar el enfoque terapéutico", dijo.

Además de neratinib, se están usando otras moléculas pequeñas como tucatinib (Tukysa), dijo Patt, y la inhibición de CDK4/6 también es muy prometedora, pero aún no está aprobada por la FDA para la población con amplificación de HER2. "Tenemos muchos avances en el espacio HR positivo, HER2 positivo, e iniciar y administrar nuestras opciones que no son de quimioterapia como opciones de primera línea mejorarán la atención de los pacientes en las comunidades".

Divulgaciones

Blau y Patt no informaron conflictos de intereses relevantes.