Tome el pulso a la administración de medicamentos: un estudio preclínico podría allanar el camino para múltiples dosis de medicamentos en una sola inyección

18 de mayo de 2023

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por Karen Olsen, Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería

Los medicamentos farmacéuticos pueden salvar vidas, pero tomar estos medicamentos según lo prescrito, especialmente entre aquellos con enfermedades crónicas, puede ser un desafío, por una variedad de razones diferentes. Mejorar la adherencia a los medicamentos podría reducir los resultados de salud desfavorables, las hospitalizaciones y las muertes prevenibles, al mismo tiempo que reduce los costos de atención médica en hasta $ 300 mil millones anuales solo en los Estados Unidos.

Una forma potencial de aumentar la adherencia es reducir la frecuencia con la que una persona necesita tomar su medicación. Esto se puede lograr a través de un sistema de liberación controlada, donde una sola inyección contiene un fármaco que se libera continuamente en el cuerpo durante un período de tiempo prolongado. Desafortunadamente, muchos sistemas de liberación controlada entregan una parte sustancial de su carga justo después de la inyección, lo que puede resultar en una dosificación inconsistente del fármaco: se libera más fármaco inicialmente (lo que puede resultar en toxicidad) y se libera menos fármaco con el tiempo (potencialmente en una dosis demasiado pequeña). dosis para que sea eficaz). Un sistema que pudiera liberar dosis discretas en momentos específicos podría revolucionar la forma en que se administran los medicamentos, desde vacunas multidosis hasta medicamentos diarios.

En respuesta a este desafío, los investigadores de la Universidad de Rice han desarrollado PULSED (para partículas uniformemente licuadas y selladas para encapsular fármacos). Su método, publicado recientemente en Advanced Materials, crea micropartículas llenas de fármacos que pueden diseñarse para degradarse y liberar su carga terapéutica días o semanas después de la inyección. Mediante la combinación de múltiples micropartículas con diferentes tiempos de degradación en una sola inyección, los investigadores pudieron desarrollar una formulación de fármaco que administra muchas dosis a lo largo del tiempo.

"Como campo, buscamos continuamente desarrollar sistemas de administración de fármacos efectivos y eficientes que maximicen el beneficio terapéutico y minimicen los efectos secundarios, lo que en última instancia puede mejorar la adherencia a la medicación", dijo Luisa Russell, Ph.D., directora de programa en la División de Discovery Science & Technology en el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería (NIBIB). "Con varias dosis combinadas en un solo tratamiento, el sistema de liberación controlada descrito aquí podría transformar el panorama terapéutico, eliminando potencialmente la necesidad de la administración frecuente de medicamentos, tanto en el hogar como en la clínica".

Las micropartículas PULSADAS están compuestas de PLGA, o ácido poli(láctico-co-glicólico), un polímero de uso común en varios dispositivos aprobados por la FDA. PLGA se compone de unidades repetitivas de ácido láctico y ácido glicólico, dos moléculas que se producen naturalmente en nuestros cuerpos. Al extender la longitud total del polímero, modificar la proporción de ácido láctico y ácido glicólico y "tapar" el extremo del polímero con diferentes moléculas, los investigadores pueden determinar cuánto tiempo tarda el PLGA en desintegrarse (y, por lo tanto, liberar su carga útil terapéutica). .

"En nuestro caso, podemos combinar poblaciones de micropartículas con diferentes composiciones de PLGA, cada una de las cuales libera todo su contenido en un punto de tiempo distinto", explicó el autor principal del estudio, Kevin McHugh, Ph.D., profesor asistente en la Universidad de Rice. "Esto nos permite lograr múltiples eventos de lanzamiento en momentos específicos y predeterminados".

Así es como se fabrican las micropartículas cargadas de drogas: el PLGA semilíquido calentado se presiona en un molde y luego se enfría, solidificándose en forma de cilindros huecos con una abertura en la parte superior. El núcleo de cada micropartícula se llena con carga terapéutica y luego la parte superior de las micropartículas se calienta, lo que hace que el PLGA se derrita y fluya sobre la abertura para sellar el fármaco en el interior. Las partículas iniciales que desarrollaron los investigadores tenían 400 micrómetros de diámetro (como referencia, el grosor de una moneda de diez centavos es de aproximadamente 1350 micrómetros).

Como primer paso, los investigadores llenaron cuatro cubiertas de micropartículas de PLGA diferentes con dextrano (un tipo de azúcar) que se marcó con una molécula fluorescente, lo que les permitió visualizar y medir fácilmente la liberación de la carga. Incubaron las micropartículas en un tampón de temperatura corporal para imitar las condiciones de la vida real y descubrieron que las micropartículas liberaban su contenido a intervalos escalonados, que iban desde aproximadamente ocho a 31 días, según la formulación de PLGA. Es importante destacar que los investigadores descubrieron que cada formulación de micropartículas liberaba su carga rápidamente, vaciando el 75 % del dextrano en un período de aproximadamente uno a tres días. Tuvieron resultados similares cuando repitieron los experimentos en ratones.

"Aunque extendimos el tiempo de degradación de las micropartículas a aproximadamente cinco semanas en este estudio, solo hemos comenzado a jugar con las composiciones de PLGA para extender aún más sus tiempos de degradación y la posterior liberación del fármaco", dijo McHugh. "Basándonos en nuestro trabajo anterior con otros sistemas, estamos seguros de que al cambiar la longitud de PLGA y las proporciones de los componentes, podríamos extender el lanzamiento a seis meses y probablemente mucho más".

Después de que los investigadores optimizaran su proceso de fabricación de micropartículas, necesitaban asegurarse de que un fármaco farmacéutico siguiera siendo viable una vez encerrado en su interior. Muchos medicamentos, especialmente los agentes biológicos, que se desarrollan utilizando componentes vivos, son sensibles al calor, que los investigadores utilizan para sellar sus micropartículas.

Además, los investigadores querían estar seguros de que el almacenamiento a largo plazo dentro del cuerpo humano (condiciones que calientan y acidifican las micropartículas) no afectaría negativamente al fármaco. Encapsularon bevacizumab (un anticuerpo aprobado por la FDA que se usa para tratar varios tipos de cáncer) en sus micropartículas junto con diferentes tipos de excipientes (estabilizadores de fármacos inactivos) y evaluaron la actividad del fármaco. Con la combinación adecuada de excipientes, las micropartículas liberaron bevacizumab bioactivo y viable, incluso después de semanas en condiciones corporales simuladas.

Finalmente, los investigadores querían ir más allá y miniaturizar aún más sus micropartículas. Si bien las partículas originales podrían fluir fácilmente a través de una aguja de calibre 18, que se usa habitualmente para cosas como la extracción de sangre, se prefieren las agujas más pequeñas para las vacunas pediátricas y la administración de insulina, que generalmente oscilan entre el calibre 22 y el 31. Usando un molde más pequeño y el mismo método de fabricación, los investigadores pudieron encoger las micropartículas hasta un diámetro de 100 micrómetros. La capacidad de carga de estas diminutas micropartículas es 50 veces menor que las micropartículas originales, pero potencialmente podrían usarse incluso con las agujas más pequeñas de uso común, dijo McHugh. El trabajo futuro incluirá la evaluación del tiempo de desintegración y la liberación de la carga de estas partículas miniaturizadas.

"Las vías de administración de fármacos a menudo se subestiman en el campo de la medicina farmacéutica", dijo McHugh. "Nuestro estudio, aunque aún se encuentra en una etapa temprana de desarrollo, podría remodelar la forma en que se administran las vacunas de rutina y los medicamentos recurrentes, lo que en última instancia mejoraría la adherencia a los medicamentos y la salud humana".

Más información: Tyler P. Graf et al, Una plataforma escalable para fabricar micropartículas biodegradables con liberación pulsátil de fármacos, Materiales avanzados (2023). DOI: 10.1002/adma.202300228

Información del diario:Materiales avanzados

Proporcionado por el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería