La hormona esteroide pregnenolona muestra beneficios en ratas con Parkinson

El tratamiento funcionó sin efectos sobre las mejoras motoras inducidas por levodopa

de Patricia Inácio, PhD | 10 de mayo de 2023

La pregnenolona esteroide natural producida en el cerebro mostró beneficios en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, donde se descubrió que ralentizaba el desarrollo de discinesia inducida por levodopa o movimientos involuntarios incontrolables.

Es importante destacar que el tratamiento no afectó las mejoras motoras inducidas por levodopa en el modelo.

"Nuestros datos sugieren que la restauración de los niveles [de pregnenolona] contrarresta eficazmente las alteraciones" observadas en el cerebro de los modelos animales con Parkinson después del tratamiento con levodopa, escribieron los investigadores. Esto sugiere que también se pueden observar efectos similares en pacientes de Parkinson que experimentan discinesia inducida por levodopa, o LID, después de una terapia prolongada con levodopa y sus derivados.

El estudio, "Pregnenolona para el tratamiento de la discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", se publicó en la revista Experimental Neurology.

La enfermedad de Parkinson es impulsada por la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas del cerebro, células nerviosas que ayudan a controlar los movimientos del cuerpo mediante la liberación de dopamina, la principal molécula de señalización del cerebro.

La levodopa, una molécula que se puede convertir en dopamina en el cerebro, es un tratamiento estándar para el Parkinson. Pero aunque dicho tratamiento puede ser efectivo para controlar los síntomas de Parkinson, el uso prolongado de levodopa a menudo conduce al desarrollo de discinesia.

Actualmente no hay terapias efectivas y duraderas disponibles para controlar la LID. Como tal, "existe una necesidad insatisfecha apremiante de medicamentos nuevos y más efectivos para tratar el molesto efecto secundario de los medicamentos crónicos [a base de levodopa] mientras se extienden sus efectos beneficiosos", escribieron los investigadores.

Los neuroesteroides son una clase de esteroides producidos en el cerebro que tienen la capacidad de modular la actividad de las células nerviosas, incluida la señalización de dopamina. Se sabe que estos esteroides naturales están desregulados en el cerebro y los fluidos corporales de pacientes con Parkinson y modelos animales.

Un estudio anterior en un modelo de rata con Parkinson mostró que los niveles del neuroesteroide pregnenolona, ​​conocido como PREG, se redujeron en el cuerpo estriado del cerebro, la ubicación de las neuronas dopaminérgicas.

Otra investigación demostró que el bloqueo de la 5-alfa reductasa (5AR), una enzima clave involucrada en la producción de neuroesteroides, aumenta los niveles de PREG y, en un modelo de rata de la enfermedad neurodegenerativa, se demostró que disminuye la discinesia.

Yendo un paso más allá, un equipo de investigadores en Italia investigó si el tratamiento con PREG podría facilitar el desarrollo de LID en un modelo de rata con Parkinson. Este modelo se genera mediante la inyección de la sustancia química tóxica 6-OHDA directamente en el cuerpo estriado, lo que provoca una pérdida neuronal y déficits motores similares a los que se observan en los pacientes de Parkinson.

Al modelo de rata se le inyectó PREG o dutasterida (DUTA), un bloqueador de 5AR, 24 horas antes del inicio del tratamiento con levodopa y 40 minutos antes de la terapia diaria con levodopa. Los tratamientos se administraron durante tres semanas.

Los investigadores probaron tres dosis crecientes de PREG: 6, 18 y 36 mg/kg. Los resultados mostraron que todas las dosis redujeron eficazmente las LID con el tiempo, siendo efectiva la dosis de 18 mg/kg desde el primer día de tratamiento. A su vez, los efectos de DUTA en los LID se volvieron significativos después de aproximadamente una semana de tratamiento, como se informó anteriormente.

La dosis más baja de PREG mostró un efecto similar al de DUTA, pero las dosis más altas de PREG (18 y 36 mg/kg) tuvieron un mayor efecto en la reducción de las LID.

Es importante destacar que PREG siguió siendo completamente eficaz durante un máximo de 22 días de tratamiento, lo que sugiere que no hay tolerancia a la terapia.

Además, mientras que el modelo de rata mostró LID máximos entre 40 y 80 minutos después del tratamiento con levodopa, los animales tratados con PREG o DUTA mostraron una reducción significativa en LID ya a los 40 minutos.

"Los efectos antidiscinéticos de DUTA y de la dosis baja de PREG fueron significativos hasta el punto de tiempo de 100 [minutos], mientras que los producidos por las dosis más altas persistieron por más tiempo", escribieron los investigadores.

Al observar dominios específicos de LID, el equipo descubrió que PREG alivió la discinesia de las extremidades de una manera dependiente de la dosis. Además, sus efectos fueron especialmente pronunciados contra la discinesia axial, es decir, del tronco, el cuello y/o la cabeza, con una reducción del 65 % al día 22 con su dosis más alta. Por su parte, la discinesia de cara y lengua solo mostró una tendencia a la reducción.

En general, "todos los componentes de la discinesia se vieron afectados de manera similar por la dosis más baja de PREG y DUTA, mientras que el efecto amortiguador sobre los LID fue mayor a medida que aumentaba la dosis de PREG utilizada", escribió el equipo.

Dado que las terapias contra la discinesia generalmente no afectan los efectos de la levodopa en la discapacidad motora, los investigadores evaluaron las habilidades motoras de los animales en dos pruebas. Estos resultados sugirieron "ningún efecto adverso del tratamiento con PREG y DUTA sobre la activación motora [inducida por levodopa]", escribieron los investigadores.

Al final del estudio, los análisis de los cerebros de los animales mostraron que las ratas tratadas con PREG tenían un aumento significativo, dependiente de la dosis, en los niveles de PREG en el cuerpo estriado. Los niveles de otros neuroesteroides no parecieron verse afectados por el tratamiento con PREG.

Los análisis moleculares indicaron que las ratas tratadas con levodopa tenían niveles elevados de marcadores estriatales de discinesia, pero la administración de DUTA o PREG evitó su aumento.

Además, el tratamiento con DUTA o PREG, particularmente en las dos dosis más altas, redujo la formación de ciertos complejos de receptores de dopamina que se han relacionado con las LID. El aumento inducido por la levodopa en los niveles estriatales del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), que se cree que está involucrado en las LID, también fue atenuado por PREG de manera dependiente de la dosis.

"Todos estos datos sugieren que la pregnenolona juega un papel clave en las propiedades antidiscinéticas de los inhibidores de 5AR y destacan a este neuroesteroide como una herramienta novedosa e interesante para atacar las LID en [la enfermedad de Parkinson]", escribieron los investigadores.

Se necesita investigación adicional sobre los beneficios potenciales de la pregnenolona, ​​según el equipo, "para aclarar los mecanismos precisos por los cuales los neuroesteroides afectan los LID".

"Este es el primer informe que muestra un efecto directo de PREG sobre este molesto efecto secundario del tratamiento crónico [con levodopa] y su capacidad para modular los niveles de BDNF estriatal y la interacción [del receptor de dopamina]", concluyeron.