ImPrint de Agendia predice la respuesta a la inmunoterapia en subgrupos de cáncer de mama

CHICAGO – Un clasificador inmunitario que comprende 53 genes puede ayudar a los médicos a guiar la terapia para pacientes con cáncer de mama triple negativo y receptor hormonal (HR) positivo HER2 negativo al equilibrar los beneficios de la inmunoterapia con los riesgos.

En una presentación en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica el sábado, Denise Wolf, investigadora de la Universidad de California en San Francisco, informó sobre el análisis de marcadores inmunitarios en cinco brazos de terapia inmunooncológica en el ensayo I-SPY2. En el estudio, un clasificador desarrollado por Wolf y sus colegas, denominado ImPrint, predijo la respuesta y mostró potencial para ayudar a los médicos a equilibrar los beneficios y riesgos de los eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario y decidir si priorizar la inmunoterapia sobre otros tratamientos para los pacientes.

La inmunoterapia neoadyuvante con quimioterapia es el tratamiento estándar para el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, pero no todos los pacientes responden a los medicamentos inmunooncológicos, y estos agentes conllevan riesgos de toxicidad, algunos de los cuales causan daño permanente. Esas toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario incluyen toxicidad tiroidea, insuficiencia suprarrenal, neumonitis, colitis, hepatitis e inflamación de la glándula pituitaria. Mientras tanto, para el cáncer de mama HR positivo, actualmente no hay una inmunoterapia aprobada.

En ensayos anteriores, los biomarcadores como la expresión de PD-L1, los linfocitos que se infiltran en el tumor, la carga mutacional del tumor y varias firmas de expresión génica se han asociado con una respuesta patológica completa a los tratamientos estándar. Sin embargo, ningún estudio ha diferenciado entre los biomarcadores que predicen la respuesta a la quimioterapia sola frente a los asociados con la respuesta a la quimioterapia más la inmunoterapia. En este nuevo análisis I-SPY2, los investigadores identificaron biomarcadores de respuesta cuando se agrega inmunoterapia a la quimioterapia que, cuando se confirman con estudios correlativos, pueden satisfacer esa necesidad.

En 2022, Wolf y sus colegas publicaron un estudio en Cancer Cell que describe el desarrollo de subtipos adicionales de cáncer de mama utilizando características biológicas más allá del estado de HR y HER2 que podrían predecir mejor la respuesta a los medicamentos. Descubrieron que las combinaciones de biomarcadores que funcionaban mejor incluían fenotipos inmunes, de reparación de ADN y luminales de HER2. Este trabajo formó la base de los esfuerzos actuales de los investigadores para evaluar ImPrint dentro de I-SPY2.

En I-SPY2, un ensayo de plataforma adaptativa lanzado en 2010, los investigadores tienen como objetivo evaluar y seleccionar rápidamente las posibles terapias añadidas a la quimioterapia para los estudios de fase III en el entorno neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama en estadio II o III de alto riesgo. El criterio principal de valoración de interés es la respuesta patológica completa, definida como ausencia de cáncer invasivo residual en la mama o los ganglios linfáticos.

Los pacientes inscritos en I-SPY2 se estratifican por estado de HR y HER2 y se analizan con la prueba MammaPrint de expresión de 70 genes de Agendia para determinar si tienen un riesgo alto o ultra alto de recurrencia. Las combinaciones de terapia que tienen más de un 85 por ciento de probabilidad predictiva de éxito en un ensayo de Fase III posterior en el subconjunto de pacientes con mayor capacidad de respuesta "gradúan" el ensayo. En general, I-SPY2 ha probado 22 terapias en más de 2500 pacientes.

En los cinco brazos de I-SPY2 incluidos en el análisis actual, los investigadores probaron terapias anti-PD-1 y anti-PD-L1 combinadas con quimioterapia, así como un agente anti-PD-L1 con un inhibidor de PARP; un agente anti-PD-1 con un inhibidor de TLR9; y un agente anti-PD-1 con un inhibidor de LAG3 en pacientes con cáncer de mama triple negativo y HR-positivo, HER2-negativo. El grupo de Wolf evaluó 32 biomarcadores de expresión génica de calificación continua, incluidos siete genes diana de puntos de control inmunitarios, 14 firmas de subpoblaciones de células inmunitarias, tres firmas de pronóstico de células T/células B, cinco firmas de señalización inmunitaria tumoral, TGF-β, un receptor de estrógeno/progesterona firma y una firma de proliferación.

Los biomarcadores se derivaron de biopsias previas al tratamiento recolectadas de los 342 pacientes que participaron en estos brazos de tratamiento, y los investigadores buscaron asociaciones con una respuesta patológica completa. Según Wolf, el análisis mostró diferencias claras entre los brazos y subtipos del ensayo, con más señales predictivas en el grupo HR positivo que en el grupo triple negativo.

"Curiosamente, todas las señales predictivas en el grupo triple negativo son positivas, lo que significa que los niveles altos de [biomarcadores] se asocian con [respuesta patológica completa], mientras que en el grupo ER positivo, vemos algunas señales negativas, como mastocitos y ESR1, donde los niveles altos se asocian con la resistencia", dijo Wolf. Las firmas inmunitarias del tumor que presentan de manera prominente quimiocinas y citocinas se asociaron de manera más consistente con una respuesta patológica completa en los brazos de inmunooncología y en el estado del receptor.

Utilizando un ensayo de inmunofluorescencia multiplexado, los investigadores utilizaron métricas espaciales para localizar tipos de células en el tumor y caracterizar sus relaciones espaciales. Wolf dijo que el ensayo mostró que las firmas inmunitarias tumorales que más predicen la respuesta entre los subtipos y brazos estaban altamente correlacionadas con medidas de proximidad espacial de inmunofluorescencia más complejas, lo que revela una alta colocalización espacial de células inmunitarias positivas para PD-1 y células tumorales positivas para PD-L1, en particular en el grupo triple negativo.

Wolf y sus colegas usaron los datos para desarrollar una firma predictora inmunitaria de grado de investigación que integraron con otros biomarcadores para identificar subtipos predictivos de respuesta para el cáncer de mama que, si se usan para guiar las estrategias de tratamiento, darían como resultado niveles más altos de respuesta y mejores resultados. Luego se asociaron con Agendia para desarrollar esa firma en ImPrint, un predictor de respuesta inmunooncológica de grado clínico, que obtuvo una exención de dispositivo de investigación (IDE) por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., lo que permite su uso en ensayos en humanos.

En 200 pacientes con enfermedad HR positiva en los cinco brazos de tratamiento en I-SPY2, los investigadores encontraron que el 29 por ciento eran ImPrint positivos. La tasa de respuesta patológica completa en esos pacientes fue del 76 por ciento, en comparación con el 16 por ciento entre los pacientes ImPrint negativo. En 142 pacientes con enfermedad triple negativa, el 51 por ciento fueron ImPrint positivos y su tasa de respuesta patológica completa fue del 75 por ciento, frente al 37 por ciento en el grupo ImPrint negativo.

La tasa de respuesta patológica completa más alta, 93 por ciento, se registró entre los pacientes positivos para HR positivos para ImPrint tratados con un agente anti-PD-L1 y un inhibidor de PARP. En el subgrupo triple negativo, la tasa de respuesta patológica completa más alta para los pacientes positivos para ImPrint, 86 por ciento, se observó solo con un agente anti-PD-1. En general, al combinar pacientes con HR positivo y triple negativo en todas las combinaciones de terapia, el 38 por ciento fueron positivos para ImPrint y su tasa de respuesta patológica completa fue del 75 por ciento.

Wolf concluyó que las firmas inmunitarias tumorales dominadas por quimiocinas y citocinas pueden predecir la respuesta a los agentes inmunooncológicos tanto en pacientes triple negativos como HR positivos y HER2 negativos, lo que refleja la colocalización de células tumorales PD-L1 positivas y PD-1- células inmunes positivas. Este estudio muestra, agregó, que el clasificador ImPrint parece predecir la respuesta a una variedad de regímenes de inmunooncología e identifica un subconjunto previamente no caracterizado de pacientes con HR positivo y HER2 negativo con una probabilidad muy alta de responder a la inmunoterapia. "ImPrint puede informar la priorización de [la terapia inmuno-oncológica] frente a otros tratamientos para equilibrar mejor el beneficio probable frente al riesgo de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario", dijo Wolf.

Al comentar sobre el análisis, Elizabeth Mittendorf, oncóloga del Dana-Farber Cancer Institute, dijo: "Claramente, necesitamos un biomarcador para identificar a los pacientes que se van a beneficiar de la adición de [terapia inmunooncológica] a la quimioterapia, y yo te diré, no va a ser la expresión PD-L1".

Al especular sobre si ImPrint está "listo para el horario de máxima audiencia", Mittendorf dijo: "Sugeriría que si el horario de máxima audiencia significa que está listo para la identificación de pacientes para ensayos o la estratificación en un ensayo, entonces sí". Y ahora que ImPrint recibió un IDE de la FDA, se está utilizando para aleatorizar pacientes en la próxima iteración de I-SPY2. "Pero si el horario de máxima audiencia [significa que] es para la atención clínica, entonces la respuesta es: 'Todavía no'".

Mittendorf opinó que Wolf y sus colaboradores necesitarían perfeccionar ImPrint para diferenciar mejor la respuesta a la inmunoterapia añadida a la quimioterapia frente a la respuesta a la quimioterapia sola. "También les pediría a los autores, si tienen la oportunidad, que desarrollen una firma que prediga la toxicidad", dijo.